Informe sobre el Congreso Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica. San Francisco, California, 11 al 15 de mayo de 2001

Segunda Parte.  Nuevos blancos moleculares, nuevas terapias


Comenta: Dr. Pedro M. Politi. Oncólogo clínico, Equipo Interdisciplinario de Oncologia.


        El desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer viene cambiando su orientación en los últimos años: cada vez hay menos énfasis en productos citotóxicos (quimioterapia convencional) no selectivos, con severa toxicidad sobre tejidos normales. En cambio, el interés se centra en moléculas capaces de actuar sobre un "blanco" molecular exquisitamente definido en las células tumorales, con mínima o modesta toxicidad. Hasta poco tiempo atrás, pocos productos de esta "nueva generación" de terapias estaba en etapa avanzada de investigación o comercialmente disponible. Actualmente, queda claro que el péndulo del desarrollo de drogas se mueve hacia tratamientos contra un blanco molecular definido, y hacia una terapia individualizada, frecuentemente en base al perfil molecular, genético o inmunológico del tumor y del paciente.

        En otras palabras: bye bye tratamientos que no discriminan entre el cáncer y el tejido sano; chau a las terapias al estilo "bombardeo con napalm". Bienvenidas las "terapias inteligentes", que se parecen más a una ganzúa (ya que "abren" una puerta) que a una granada. Sin duda, esto será de mucho interés para los pacientes.

        Un recuento de los resúmenes publicados en el Congreso de Oncología Clínica de San Francisco registra 110 nuevas drogas o terapias antitumorales (tratamientos en investigación), y 20 moléculas nuevas para el control de síntomas o de la toxicidad. El periódico del congreso alude a 400 nuevas drogas en experimentación, en tanto que un simposio sobre el tema, realizado en 1999, daba cuenta de 1.200 moléculas - incluyendo probablemente varias que estaban por iniciar la etapa de investigación clínica.

        Ahora bien, si entra en juego la información que esperamos se derive del genoma humano, y para ser muy conservadores estimamos que...

• no más de 100 genes configuran la "maquinaria" responsable de los 200 o más cánceres humanos,
• se podría intervenir a nivel del gen (ADN), del ARN, o de la proteína codificada por el gen,
• y que podría haber dos o tres moléculas capaces de interactuar a cada nivel...
• tendríamos: 100 genes x 3 niveles de intervención x 3 drogas candidatas para cada nivel, o sea... 900 moléculas posibles!

Conclusión: Hay una gran abundancia de moléculas nuevas, que en estos años irán siendo evaluadas en forma ordenada. El número de drogas con mecanismo de acción selectivo y novedoso probablemente se expanda en forma geométrica. La expectativa de progreso es enorme.

Qué novedades trajo este Congreso, respecto de nuevas drogas?

        Ordenemos las nuevas drogas o terapias en categorías - sin poder evitar cierto grado de superposición:

1. Ataque a un receptor - típicamente, al receptor de un factor de crecimiento, críticamente necesario para el crecimiento tumoral.
           Ejemplos: Contra el receptor al factor de crecimiento epidérmico (EGF-R) y contra el receptor al factor de crecimiento vascular-endotelial (VEGF-R) se han desarrollado:
   
   
   • anticuerpos monoclonales que bloquean el receptor - ej. C 225, para el EGF-R, y HMV833, para el VEGF-R
   • inhibidores de la cascada de transducción de señal, de los cuales, varios son activos por vía oral - ej. Iressa (ZD 1839), OSI 774, PTK 787, SU 5416. Nótese la variedad de siglas, indicadoras del interés de diferentes laboratorios en el tema.
   
           Otro ejemplo de ataque a un receptor: antagonistas de los receptores de endotelina-1 (atrasentan), evaluado en cáncer de próstata hormono-refractario.
   
   
2. Interferencia con la transducción de señal. Frecuentemente, se bloquea una enzima del mecanismo de transducción de señal anormal del tumor, codificado por un oncogen. Ejemplos: inhibición de la enzima tirosina-quinasa, codificada por el oncogen bcr/abl (STI-571 o Glivec, aprobado por la FDA para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, justamente en este mes). En la Primera Parte de esta serie de informes, se hizo referencia a los trabajos sobre el STI 571 en tumores digestivos, presentados en la reunión plenaria del congreso.
   
   
3. Drogas moduladoras del ciclo celular. Ejemplo: flavopiridol.
   
   
4. Agentes antiangiogénicos. Ejemplos: TNP 470, combrestatina, y las famosas "moléculas estrella" de hace dos años: angiostatina y endostatina. En este Congreso se mostraron los resultados de estudios precoces, en que se exploraron diversas dosis. Tanto la angiostatina como la endostatina fueron seguros a las dosis estudiadas. Todavía es temprano para conocer su actividad antitumoral.
   
   
5. Inhibidores de la degradación de la matriz extracelular (inhibidores de metaloproteinasas). Ejemplos: marimastat, prinomastat.
   
   
6. Inductores de diferenciación. Ejemplo: retinoides - fenretinide y otros.
   
   
7. Inductores de apoptosis
   
   
8. Vacunas antitumorales - gran capítulo que no podemos desarrollar ahora. Sucintamente, hay vacunas basadas en carbohidratos complejos, en péptidos (la mayoría), y en polinucleótidos (ADN), administrados directamente, o en conjunción con células dendríticas "pulsadas" (obtenidas por leucoféresis, expuestas a la vacuna "ex vivo", y reinfundidas al paciente).
   
   
9. Anticuerpos monoclonales contra una molécula clave de la célula tumoral. Ejemplo: anticuerpo contra el determinante de superficie CD52, presente en determinadas leucemias y linfomas. Recordemos que en esta categoría hay ya dos productos aprobados: el anticuerpo contra Her2/neu (trastuzumab) y el anticuerpo contra CD 20 (rituximab).
   
   
10. Agentes hormonales

        También es cierto que el desarrollo de agentes citotóxicos aún tiene novedades para presentar; los "últimos modelos", derivados más solubles de taxanos (actualmente representados por el paclitaxel y el docetaxel - comercialmente disponibles) incluyendo análogos activos por vía oral, cuatro nuevos inhibidores de topoisomerasa I (hay dos ya aprobados: irinotecan y topotecan), y antraciclinas (particularmente, doxorubicina liposomal), antimetabolitos activos por vía oral y nuevos antifolatos (MTA y ZD 9331), y nuevos fármacos que actúan sobre microtúbulos (epotilona y derivados).

        La percepción que surge de este Congreso es que si bien - por el momento - muchos de estos novedosos tratamientos funcionan mejor en combinación con quimioterapia (ver asimismo el editorial del Dr. Bruce Chabner, de la Univ. de Harvard, en la sección Visitas, de esta página), esta premisa no necesariamente se mantendrá en el futuro. Por ejemplo, el compuesto STI-571, que inhibe la tirosina-quinasa del oncogen bcr/abl, es muy activo como agente único.

Es dable especular que el rol de la quimioterapia convencional irá mermando progresivamente - a lo largo de varios años.

        Que no es cierto? Que nadie considera seriamente esta posibilidad? Vaya un botón de muestra: el título de un simposio satélite del Congreso: "Más allá de la quimioterapia". Más allá... De veras!

        Esta perspectiva es espectacular, por lo que representaría como mejora de la calidad de vida de los pacientes, por el dramático cambio en el paradigma terapéutico, y por la renovación / reoxigenación que podría producir entre los especialistas en Oncología: habrá que entender mucho más sobre las bases moleculares del cáncer para brindar lo mejor a los pacientes.


Buenos Aires, mayo de 2001.

	Ver primera parte Aspectos generales
	Ver tercera parte Novedades en Cáncer de mama
	Ver cuarta parte Novedades en Cáncer colon o recto
	Ver quinta parte Novedades en Cáncer de pulmón - informe nro 1.
	Ver sexta parte Novedades en Cáncer de ovario.