Antioxidantes
Análisis crítico de su rol en la prevención del cáncer

Escribe: Dr. Pedro M. Politi. Oncólogo clínico.
Profesor Adjunto, II Cátedra de Farmacología. F. Medicina, UBA

Reproducción parcial, con autorización, de E-Farmaco 2002 (curso de Farmacología Clínica a Distancia).


Introducción

        Los fármacos antioxidantes constituyen un grupo heterogéneo de moléculas, cuya característica saliente es haber generado un notable interés en el público, la comunidad médica y la industria farmacéutica, respecto de su potencial terapéutico. Si se razona que la formación de especies químicas oxidativas (en particular, radicales libres) juegan un rol en la génesis y progresión de diversas enfermedades, surge intuitivamente que las drogas que neutralicen estas reacciones podrían tener un vasto campo de aplicación.
        Como en muchos otros campos de la Medicina y de la ciencia, es importante revisar críticamente la información disponible, siguiendo - un tanto en broma, y un tanto en serio- la famosa frase: "En Dios confiamos. Todos los demás, por favor, presenten la evidencia".

        En esta revisión, analizaremos: vitaminas A, C, E, y beta-caroteno.


La hipótesis básica


        La "pregunta del millón" que nos ocupa ahora es:

El uso de dosis farmacológicas de vitaminas o de productos antioxidantes en pacientes no-deficientes,...
        A fin de esbozar una respuesta, analicemos las dos grandes fuentes de información disponible:


Observaciones epidemiológicas

        Diversos estudios de observación, basados en encuestas alimentarias, y medición de niveles plasmáticos de vitaminas o sus metabolitos, establecieron que la incidencia de enfermedad cardiovascular, o de algunos tipos de cáncer, era superior en los subgrupos que consumían menor cantidad de frutas o vegetales frescos, y pudieron correlacionar (en algunos casos) este incremento del riesgo con un menor nivel sanguíneo y/o con una menor ingesta de determinadas vitaminas A, C, y E.
        Tales estudios, valiosos para señalar una asociación, no están diseñados para inferir causalidad, y son vulnerables a factores que confunden la interpretación (ej, es posible que quienes ingieran más frutas y verduras sean más conscientes de su peso corporal, de las ventajas de realizar ejercicio físico regularmente, etc, etc).
        De todos modos, la evidencia epidemiológica es un fuerte generador de hipótesis, a ser evaluadas en estudios clínicos controlados (contra placebo, en este caso).


Ensayos clínicos

        En la Tabla 1 se expone un apretado resumen de ensayos clínicos con antioxidantes, en la prevención de enfermedad cardiovascular y cáncer.
Nótese que:


        Todas estas características indican que los ensayos de la Tabla 1 han sido cuidadosamente diseñados y ejecutados, tienen muy buen poder estadístico, y son confiables en su metodología. Fueron publicados en la prestigiosa revista The New England Journal of Medicine, entre 1994 y 1996.


Ensayo ATBC (Alfa Tocoferol, Beta-Caroteno)
        Realizado en Finlandia (ventajas: registro centralizado de datos de salud; población relativamente homogénea). Incluyó 29.000 varones fumadores (por lo tanto, considerados en mayor riesgo de cáncer y enfermedad cardiovascular - y Ud... todavía fuma? Vamos... es por Ud y por los que Ud quiere...Deje, deje...).
        El diseño fue "factorial": como en una tabla de 2 x 2: beta-caroteno, o vit. E, o ambos, o ninguno (sólo placebo), por 6 años. Atención: los asignados a beta-caroteno recibían placebo de idéntico aspecto a la vit. E, y así sucesivamente.
        La dosis de beta-caroteno es equivalente a un consumo diario de tres zanahorias.
        El estudio mostró que los pacientes que recibieron beta-caroteno (solo, o con vit E), presentaron...


        Los pacientes que recibieron vitamina E sólo mostraron un 2% de aumento de riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico (se consideró no-significativo).

Resumen del estudio ATBC:
Vitamina E: no protegió, no hizo daño evidente a estas dosis
    Beta-caroteno: Sin duda: MALO


Estudio PHS ("el de los médicos", o Physician Health Study)

        Organizado por la Univ de Harvard, enroló más de 22.000 médicos. Fue diseñado para explorar varias hipótesis: el rol de la aspirina como preventivo de la enfermedad cardiovascular, y el rol del beta-caroteno. También usó diseño factorial, combinado: aspirina 325 mg diarios, o beta-caroteno 50 mg diarios ("equivalente a tres zanahorias"), o ambos, o placebo.

Nota importante: El estudio fue interrumpido al obtenerse evidencia que la aspirina disminuía el riesgo de infarto de miocardio, y la mortalidad cardiovascular. En otras palabras: este ensayo fue capaz de "ver" (detectar) el efecto protector de la aspirina.
        Por lo tanto, a 6 años de iniciado el estudio, en 1988, se ofreció aspirina a todos los participantes(no hubiese sido ético no hacerlo).
        Siguió adelante la comparación entre beta-caroteno y placebo.
        Los resultados de esta parte, publicados en 1996, con un 78% de cumplimiento, y con un notable uno por ciento de pérdida de seguimiento a lo largo de 12 años (los médicos cumplieron), apoyado con muestreo de las concentraciones plasmáticas de beta-caroteno:
Sin diferencia en la mortalidad total, o en la mortalidad cardiovascular, o por cáncer de pulmón.
Sin diferencia en la incidencia de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.
Sin diferencia entre fumadores (11% del grupo, al iniciar el ensayo) y no-fumadores.


Efectos adversos: coloración amarillenta de la piel, eructos

En otras palabras: un estudio "negativo". Beta-caroteno no protegió. Al menos, no aumentó las complicaciones. Pero no se ve nada como para recomendarlo.


        No es fácil hallar explicaciones claras para la diferencia con el ensayo ATBC: diferente población? Menos fumadores? Otro estilo de vida?

        Se hacía necesario un estudio confirmatorio.


El ensayo CARET (caroteno y retinoides)

        Este ensayo incorporó 18.300 varones y mujeres, considerados de alto riesgo para contraer cáncer de pulmón: fumadores por 15 años o más, y/o expuestos al asbesto. Los tratamientos fueron (al azar): beta-caroteno, 30 mg ("equivale a dos zanahorias"), retinol, 25.000 UI, o ambos, o ninguno (solo placebo), diariamente por 4 años o más.

        El estudio fue interrumpido cuando una revisión de seguridad detectó que la rama con beta-caroteno presentaba...


Llegados a este punto,

Es difícil justificar el uso de suplementos de beta-caroteno. La revista independiente de fármacos, The Medical Letter, concluye también: "nadie debería recibir suplementos de beta-caroteno". Pero atención: están comercialmente disponibles en la Argentina.


Comentarios

Se suponía que tomábamos beta-caroteno como antioxidante,
Para vivir más, y más sanos.
Se quiso ver si podíamos seguir fumando, y no tener cáncer de pulmón, o infarto.
Y la respuesta es NO - en ambos casos.
No con beta-caroteno.
Usted : lo prescribirá, a partir de hoy?

Como consuelo: vimos pasar uno de los tantos ensayos que avala el uso de dosis bajas de aspirina para prevenir complicaciones cardiovasculares y cerebrovasculares.
Vaya una cosa por otra...



Tabla 1.
ENSAYOS CLINICOS CON ANTIOXIDANTES EN QUIMIOPREVENCION DE CANCER Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR





Abreviaturas y notas: NS: diferencia no significativa; RR: riesgo relativo (probabilidad de un evento, con determinado tratamiento/ probabilidad de ese mismo evento, con otro tratamiento o en un grupo control). Si el RR es un número superior a 1.00, denota un incremento en el riesgo; si es inferior a 1.00, denota una reducción del riesgo. Estos incrementos o reducciones son analizados estadísticamente, para evaluar su significación. M: sexo masculino; F: sexo femenino; Acv: accidente cerebrovascular; Asp: aspirina; B-Car: beta-caroteno; d: día; NEJM: The New England Journal of Medicine. ATBC: Estudio Alfa Tocoferol, Beta Caroteno. CARET: Estudio Carotenoides y Vitamina E.


En resumen:

Consejo sano: no fume

Pero... si Ud decide otra cosa, por favor:





La Ultima Frontera: prevención del cáncer con antioxidantes?

        A esta altura, como diría Serrat, "las cosas no pintaban nada bien" para los antioxidantes. Veamos cómo fue el desarrollo del concepto de prevención farmacológica ("quimioprevención") del cáncer.

Vitaminas y prevención del cáncer de mama

        En 1976 se inició un ambicioso estudio: el Nurse Health Study (4). Un total de 121.000 enfermeras norteamericanas, de 30-55 años de edad al inicio de la investigación, respondieron cuestionarios sobre sus factores de riesgo de cáncer de mama, enviados por correo. La información se actualizaba cada 2 años. A partir de 1980 se incorporó una evaluación formal de la dieta, con un cuestionario metodológicamente validado.

        A partir de 89.494 enfermeras sin evidencia de cáncer, se inició un seguimiento cada 2 años, incluyendo los cuestionarios, en que se registraba si había uso de suplementos vitamínicos, y cuáles. Además, se revisaron las historias clínicas y la anatomía patológica, si la había.

        Las enfermeras fueron clasificadas en quintilos según su nivel de ingesta de vitaminas, y se calculó el riesgo relativo (RR) de cáncer de mama entre los quintilos.

        La vitamina C no mostró impacto: Un RR de 1.03 entre los percentilos alto y bajo. Del mismo modo, la vitamina E: RR de 0.99.
        Sólo para la vitamina A se observó una diferencia: un RR de 0.84 entre percentilos extremos (implica una reducción media del riesgo del 16%).

        Sería la vitamina A? Si se computaba como "ingesta de vegetales frescos", el RR de cáncer de mama era de 0.79 y 0.83 en los dos quintilos más altos (respecto del de menor ingesta).


Vitaminas antioxidantes para prevenir los pólipos de colon

        En base a la observación (actualmente en disputa) que los individuos que consumen una dieta con importante cantidad de frutas y verduras tendría un menor riesgo de cáncer de colon, se postuló que las vitaminas antioxidantes presentes en estos alimentos podrían ser las responsables de ese beneficio.
        El tiempo que toma desarrollar un cáncer de colon o recto es muy prolongado. Sin embargo, los pólipos colónicos se generan en tiempos más breves. Algunos de ellos pueden evolucionar hacia la malignización. De este modo, observando la capacidad de prevenir la formación de pólipos, podría uno especular sobre una posible prevención del cáncer de colon.

        Por lo tanto, se asignó un total de 864 pacientes con pólipos benignos (adenomas) del colon o recto a cuatro ramas de tratamiento, al azar:


        A fin de identificar los nuevos adenomas, se realizaron exámenes colonoscópicos completos en los pacientes, al año y a los cuatro años de su ingreso al estudio. Los puntos a evaluar (end points) fueron la presencia de nuevos adenomas en la segunda de esas evaluaciones.

        Un total de 751 pacientes completó el período de 4 años de estudio. No se halló evidencia de reducción de la incidencia de adenomas colorrectales con beta-caroteno ni con vitamina C o E. El riesgo relativo fue de 1.01 para beta caroteno, y de 1.08 para vitaminas C + E.

Y ahora?

        Habría otros factores? Es posible que en las frutas y verduras frescas hubiese alguna(s) otra(s) sustancia(s) protectora(s). En realidad, sí, pero...

Otro golpe más...

        Estudios recientes muestran que un consumo mayor de frutas y verduras frescas no previene el cáncer de colon y recto. El tema no está ni remotamente acabado, dadas las enormes dificultades en diseñar y cumplir un ensayo riguroso de dieta por varios años. Pero al menos, el mensaje es claro:

        Conviene ingerir frutas y verduras por diversos motivos (disminución de la ingesta de grasa total y grasa saturada, mejor estado cardiovascular, mejor control del peso corporal, etc, etc), pero... nadie puede prometernos bajar efectivamente el riesgo de cáncer colorrectal con esas medidas. Hay otras... (analizaremos los inhibidores de la ciclo-oxigenasa 2 en un número próximo de E-Fármaco 2002).


A modo de conclusión

Ensayo tras ensayo, se vienen cayendo el aparato de propaganda y la proclamación mediática sobre los antioxidantes.

Las Vitaminas C y E son ineficaces.

El Beta-Caroteno no sólo es INEFICAZ. Es NOCIVO.

Estas conclusiones están avaladas por
ensayos clínicos randomizados,
contra placebo, con decenas de miles de pacientes,
y seguimiento por largos años,
publicados en las mejores revistas de Medicina Interna del mundo.



TODAVIA NOS DEJAMOS LLEVAR POR LA FOLLETERIA?





Referencias bibliográficas

  1. Rimm y col. Health Professionals Follow-up Study. N. Engl. J. Med. 1993; 328: 1450.
  2. Stephens y col. Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS). Lancet 1996; 347: 781.
  3. Rapola y col. Lancet 1997; 349: 1715.
  4. Hunter y col. Nurse Health Study. N. Engl. J. Med. 1993.