Informe sobre el Segundo Simposio: Nuevos Blancos Moleculares para las Terapias del Cáncer.
Buenos Aires, 4 y 5 de octubre de 2001.

Escribe: Dr. Pedro M. Politi, oncólogo clínico, Equipo Interdisciplinario de Oncologia.
e-mail: cancerteam@fibertel.com.ar


        Este Simposio, dedicado a presentar los resultados de investigación básica y clínica sobre las nuevas terapias del cáncer, extiende y amplifica la experiencia iniciada en el año 2000, por inquietud de un grupo de distinguidos investigadores argentinos residentes en EEUU. El objetivo de este Segundo Simposio fue brindar a los estudiantes y profesionales de la salud un panorama detallado del estado de diversos proyectos de investigación clínica, basados en el estudio de nuevas drogas que actúan en forma "inteligente", sobre blancos moleculares bien definidos. El Segundo Simposio fue auspiciado por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de los EEUU, el Instituto Nacional de Investigaciones Dentales y Craneofaciales (NIDCR), los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) y la Sociedad Internacional de Investigación Translacional de EEUU. Los organizadores, Dres. Adrián Senderowicz (del Instituto Nacional de Investigaciones Dentales y Craneofaciales - NIDCR- del NIH, Bethesda, Maryland) y Claudio Conti (del MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas) convocaron un distinguido grupo de expertos investigadores de EEUU, Europa y Japón.

        A continuación se brinda un resumen de las ponencias.

Pre-Simposio para estudiantes y médicos jóvenes
        Un objetivo importante de los organizadores fue dar a los estudiantes y médicos jóvenes una oportunidad de reflexionar sobre las ventajas y dificultades de una rotación o pasantía en el exterior (básicamente, Europa o EEUU) para la formación en ciencia básica o en la actividad clínica. Los Dres. Senderowicz y Conti ofrecieron un espacio - especialmente planeado para brindar información, compartir una perspectiva personal, y advertir sobre los temas que generan mayor dificultad a la hora de decidir e implementar una etapa de formación en el exterior. El título de la sesión pre-simposio, que tuvo lugar el día 3 de octubre, fue: "Carreras Biomédicas en el Exterior. No todo lo que brilla es oro". Esta actividad contó con el apoyo especial del Equipo Interdisciplinario de Oncologia, particularmente en la formulación de los objetivos, y en la convocatoria a los jóvenes interesados.

        Las exposiciones fueron francas, reflexivas, y motivaron la participación de los presentes. Ninguno de los temas importantes fue dejado de lado: perspectivas de progreso profesional en el área básica o en la clínica, aspectos psicológicos de la aventura y del desarraigo, pérdida de contactos y referentes, horarios de trabajo, competición en el trabajo, la perspectiva del cónyuge o la pareja de quien opta por una beca, y la necesidad de asegurar una oportunidad justa de desarrollo para ambos; los aspectos económicos, etc. Se consideró además la perspectiva de un profesional que, proveniendo de la Argentina u otro país, realiza su entrenamiento en EEUU y luego desea establecerse en ese país. También se analizó la perspectiva de quienes quieren asegurar un regreso exitoso luego de una experiencia de unos años en el exterior. No hubo consejos - hubiese sido inapropiado - pero quedó flotando la notable actitud de apertura de los expositores, y su disponibilidad para compartir estos temas con los jóvenes profesionales y estudiantes.

Apertura del Segundo Simposio y Mecanismos de Transducción de señal
        El Dr. Senderowicz abrió el Simposio con una presentación general de los "viejos blancos" (ADN, ARN, membranas, citoesqueleto, enzimas de la síntesis de ácidos nucleicos), por oposición a los "nuevos blancos" (oncogenes, receptores, mecanismos de transducción de señal, apoptosis, angiogénesis, etc). Destacó la importancia de establecer nuevos blancos terapéuticos tomando como base lo descubierto en modelos de carcinogénesis, llevando luego la búsqueda racional al rastreo o "screening" de un gran número de moléculas para seleccionar las que cumplen el requisito mecanístico deseado (ligadura a un receptor, interferencia con determinado mecanismo de señalización intracelular, etc). A este proceso se lo conoce como "diseño racional" o "búsqueda racional" de nuevas drogas.

        Otro punto de interés fue la necesidad de modificar el paradigma con que se realizan los ensayos clínicos precoces con drogas "inteligentes", que actúan sobre nuevos blancos moleculares: no siempre "más es mejor", y no siempre es necesario o útil buscar la dosis máxima tolerada (MTD) de un fármaco. Por el contrario, lo deseable será hallar la dosis (y concentración plasmática) que permita la óptima modulación del blanco molecular bajo estudio.

Regulación y modulación de tirosina-quinasas, MAPK y NFkB.
        El Dr. Silvio Gutkind, argentino, Jefe de Branch (equivalente a Departamento) de Oncología Molecular en el NIDCR brindó una pulida presentación sobre las múltiples cascadas de señalización intracelular (transducción de señal). Desde una perspectiva histórica, con las perceptivas observaciones de Rous en 1911 - extractos de tejido tumoral de pollo producían tumores en otros pollos - hasta la demostración de oncogénesis viral y la delineación molecular de sus mecanismos, el Dr. Gutkind ilustró las secuencias de señalización a partir de un receptor de membrana que liga factores de crecimiento y activa tirosina-quinasas - por una parte - y las cascadas activadas por ligandos de receptores de "siete dominios transmembrana" asociados a proteína G. Ambos conectan con el sistema de señalización del oncogen ras, en una secuencia que incluye además, Raf, y MAP-quinasas (MAPk). Se evidenció un sistema de cascadas paralelas de amplificación de señal, las que conforman una verdadera red, que activa oncogenes nucleares, tales como c-jun, y favorece su expresión.
        Una reflexión importante del Dr. Gutkind nos hizo detenernos en que hay un delicado balance entre oncogenes y genes supresores de tumores, y en el hecho que la mayoría de los tumores sólidos frecuentes acumula unas 10 o más mutaciones en oncogenes (o genes supresores de tumores) antes que se de origen a una neoplasia establecida. Por este motivo, difícilmente se obtenga un resultado exitoso en tumores sólidos, si se recurre a la estrategia de atacar una única lesión molecular.

Inhibidores de la farnesil-transferasa y de la maquinaria proteasomal.
        El Dr. John Wright, del Programa de Evaluación de Terapias para el Cáncer (CTEP) del NCI, describió los mecanismos moleculares de señalización dela familia de oncogenes Ras, con particular atención al proceso de farnesilación. Por este mecanismo, catalizado por la enzima farnesil-transferasa, se agrega un residuo lipídico a la proteína (p21) codificada por el oncogen Ras mutado. Al unirse al residuo lipídico farnesilo, la proteína p21 puede anclarse a la membrana celular, donde funciona como una proteína G de señalización, poniendo así en marcha mecanismos proliferativos. Si la prenilación es bloqueada, no hay efectiva señalización del Ras, y se bloquea su efecto transformante.
        Luego de analizar aspectos estructurales y moleculares de la enzima farnesil-transferasa, el Dr. Wright pasó revista a los aspectos farmacológicos de los inhibidores de la misma (llamados FTIs por la sigla, en inglés) que se hallan en investigación clínica:

Fármaco

Laboratorio

Vía

Toxicidad

R 115777    

Janssen  

oral

náusea, vómito, neuro-, mielotoxicidad, fatiga

S 66336      

Schering

oral 

náusea, vómito, neuro-

BMS 214662 

Bristol MS        

I.V.          

náusea, vómito

778 128       

Merck 

I.V.         

náusea, vómito, mielotoxicidad



        El R 115777 inhibió la actividad de la FPT, su enzima blanco, en 50% en muestras clínicas de tejido. En células leucémicas, se corroboró además la inhibición de elementos en la cascada de señal "aguas abajo" de Ras.
        A pesar de haberse definido con claridad el blanco farmacológico en la investigación preclínica, la etapa clínica aportó importantes sorpresas: sobre 34 pacientes leucémicos (leucemia aguda refreactaria o recaída), se obtuvieron 10 (diez) respuestas, 2 de las cuales fueron completas. Pero los pacientes respondedores al R 115777 no expresaban el blanco molecular. Esto llevó a reconsiderar la interpretación mecanística: serán otros los caminos metabólicos importantes que se bloquean con los inhibidores de la farnesil-transferasa?
        Otro de los FTIs estudiados, el BMS 214662, presenta como atractivo su actividad sobre células no-replicantes. Se observa que este fármaco gatilla apoptosis masiva en las células tumorales.

        Los inhibidores de proteasoma, tales como el PS 341, representan otro grupo interesante de fármacos noveles. Esta estructura macromolecular juega un rol en la degradación de determinadas proteínas intracelulares. El Dr. Wright explicó las técnicas de laboratorio (fluoriméticras) que permiten analizar muestras para documentar si efectivamente el fármaco bloquea la función de proteasoma.

Modulación de la familia del receptor de EGF - básica y clínica
        El Dr. John Di Giovanni, del MD Anderson Cancer Center de Houston, hizo llegar un video con su presentación, y estuvo disponible para preguntas por vía telefónica. Describió los integrantes de la familia de receptores a factores de crecimiento, erb B, como blancos potenciales de la terapia antineoplásica, incluyendo anticuerpos anti-receptor, inhibidores de tirosina quinasa,etc. El Dr. Manuel Hidalgo, de la Universidad de Texas en San Antonio, brindó un amplio y claro panorama de las principales moléculas en evaluación clínica en esta categoría. En particular, se centró en los inhibidores de tirosina-quinasa, OSI 774, CI 1033, BKB 549 e Iressa (ZD 1839). Estos fármacos se caracterizan por ser moléculas pequeñas (por oposición al gran tamaño molecular de los anticuerpos monoclonales anti-receptor), en su mayoría activas por vía oral, y con un perfil de toxicidad cutánea característico (rash, foliculitis). Teniendo en cuenta que la mayoría de estos compuestos son inhibidores reversibles de las tirosina-quinasas involucradas, surge que el esquema de mayor interés sería el de la administración oral crónica.
        Como prueba de principio, se mostró que estos agentes inhiben la tirosina quinasa en especímenes clínicos, a las concentraciones alcanzables en pacientes.

Modulación del ciclo celular como blanco terapéutico
        El Dr. Adrián Senderowicz inició su presentación ilustrando el proceso neoplásico como un desequilibrio entre oncogenes y genes supresores de tumores. A tal estado de inapropiada regulación se llega como resultado de múltiples mutaciones que alteran la capacidad proliferativa celular, así como otras propiedades (invasión y metástasis, angiogénesis, etc).
La maquinaria del ciclo celular
        El control de la "maquinaria" del ciclo celular se conoce mucho mejor desde hace unos años. Se han identificado proteínas regulatorias (ciclinas), que se presentan en asociación con sus correspondientes quinasas activadoras (quinasas dependientes de ciclinas, o CDKs) de las cuales se han identificado nueve. Siete de las CDKs participan en la regulación del ciclo celular. Asimismo, hay una serie de inhibidores endógenos de las CDKs, algunos de los cuales (p16 y p21) tienen una función bien delineada. Las ciclinas suelen ejercer su acción en puntos de control del ciclo celular, particularmente en el pasaje o "checkpoint" entre las fases: ciclina E, entre fase G1 y "; ciclina B, entre G2 y M: Ciclina D, durante la fase G1. Al fosforilar al Rb (gen supresor tumoral), las CDKs liberan al factor de transcripción E2F (que normalmente se halla formando un complejo con Rb). El factor E2F libre favorece la puesta en marcha de señales que permiten el progreso en G1 hacia S.
        Adicionalmente, las CDKs juegan un rol en procesos celulares tan diversos como diferenciación, apoptosis, angiogénesis, y detención del ciclo celular en respuesta a daño del ADN, por lo que representan un blanco terapéutico interesante.

Flavopiridol
        Este compuesto, análogo de una sustancia de origen natural, compite por el sitio correspondiente al ATP, y de este modo inhibe a una variedad de CDKs. En estudios iniciales in vitro, se había considerado que el fármaco inhibiría al EGF-receptor, pero posteriormente se estableció firmemente que se trata de un inhibidor de CDKs. Otros efectos del flavopiridol incluyen el bloqueo de la producción de VEGF inducible por hipoxia - debido a una menor estabilidad del ARN mensajero correspondiente. Por otra parte, el flavopiridol causa depleción de ciclina D1 - por regulación "en menos" de su promotor.
        Otro efecto importante del flavopiridol es consecuencia de su actividad inhibitoria de la CDK 9 o PTEF-b, un factor de elongación ligado a la ARN polimerasa II. Este efecto no es competitivo con el ATP, y lleva al bloqueo de la transactivación de genes como el TAT, lo cual es de interés como posible enfoque terapéutico de la infección por el virus HIV.

        El desarrollo clínico inicial del flavopiridol se resumió en las presentaciones del Primer Simposio, en el 2000. Brevemente, se evaluaron cuatro esquemas de administración intravenosa: bolo por 5 días consecutivos ("d x 5"), o por 3 días ("d x 3"), o una breve infusión cada 21 días, así como una infusión continua de 72 horas. Los primeros ensayos clínicos con el compuesto se realizaron en el Instituto Nacional del Cáncer. La vida media es de 3.6 horas. La toxicidad limitante fue diarrea y mielosupresión.
        La diarrea aparentemente se debe a un incremento de flujos de cloro en el tubo digestivo. La mielosupresión es más marcada en los esquemas en bolo i.v.
        Se observaron respuestas en cáncer de riñón, tumores de cabeza y cuello, y en linfoma.
        Se iniciaron ensayos explorando la combinación de flavopiridol con agentes citotóxicos como el cisplatino y el paclitaxel.

UCN-01
        Se trata de un derivado de la staurosporina (conocido inhibidor de la proteín-quinasa C o PKC). Este fármaco es capaz de superar los mecanismos de bloqueo de la síntesis de ADN en respuesta a daño a este último. En condiciones normales, al detectarse el daño al ADN (por ejemplo, debido a radiación), se bloquea la replicación del mismo y la división celular. En presencia de concentraciones terapéuticas de UCN-01, en cambio, prosigue la replicación de ADN y se da origen a células hijas que sufren apoptosis. Los primeros ensayos clínicos con el compuesto se realizaron en el Instituto Nacional del Cáncer de los EEUU. La farmacocinética clínica del UCN-01 mostró dramáticas diferencias con los modelos preclínicos, donde exhibía una corta vida media de unas 4 horas. En humanos, la vida media fue de unas 600 horas, lo que llevó a reformular el esquema de administración en función de los datos de farmacocinética, afortunadamente obtenidos "en tiempo real" en el ensayo de fase I. El esquema modificado fue de una infusión i.v. breve cada 28 días, lo que evitó fenómenos de acumulación, y - potencialmente - fenómenos tóxicos severos. Otro punto importante es el elevado porcentaje en que se une a la alfa-1-glicoproteína plasmática (superior a 99%). De todos modos, se obtuvieron niveles de droga libre superiores al rango nanomolar - detectado como activo en modelos preclínicos. La hiperglucemia y acidosis láctica fueron dos complicaciones metabólicas importantes. Aparentemente, el UCN-01 modula elementos reguladores tales como Akt, que pueden producir insulino-resistencia.

        El rol clínico del flavopiridol y del UCN-01 en la terapia del cáncer dependerá de los resultados de ensayos clínicos en curso, pero lo importante es haber podido iniciar la evaluación en humanos de compuestos que actúan por un mecanismo novel como la regulación del ciclo celular.

Modulación de la angiogénesis en la terapia antitumoral
        El Dr. Claudio Conti, graduado en Veterinaria en la Universidad de Buenos Aires, y actualmente distinguido investigador en el MD Anderson Cancer Center, presentó un panorama de los resultados ofrecidos por los modelos in vivo en el estudio de la angiogénesis tumoral. Conceptualmente, el Dr. Conti identificó tres mecanismos posibles de neovascularización tumoral:

        Entre los "gatillos" de la angiogénesis, identificó a la hipoxia (clásico), factores de crecimiento, oncogenes y genes supresores de tumores.
        El modelo de la piel de ratón fue utilizado para descubrir la vinculación entre el receptor a EGF, su acción sobre el control ejercido por Ras, y la expresión de receptores a VEGF. Aparentemente, los tres mecanismos están relacionados por sistemas de retroalimentación.
        En este modelo, se pudo detectar la aparición precoz de angiogénesis en la producción de lesiones exofíticas, lo que difiere de otros modelos de carcinogénesis (tales como el propuesto por el grupo de Bert Vogelstein, en que la angiogénesis es un evento relativamente tardío).

Aplicación clínica: Cáncer de mama y cáncer de próstata
        El Dr. Hernán Cortés Funes (oncólogo de origen argentino, que se desempeña en Madrid, España) reconoció que - al menos en lo que respecta al tratamiento oncológico estándar, las drogas que actúan sobre nuevos blancos moleculares tienen por el momento una aplicación restringida en la terapia del cáncer de mama, con la posible excepción del trastuzumab, un anticuerpo monoclonal contra el receptor de factor de crecimiento, codificado por el oncogen her2/neu. El Dr. Cortés Funes pasó entonces revista a terapéuticas convencionales actuales en cáncer de mama, basadas en drogas citotóxicas y agentes hormonales.

        El Dr. John Wright, del programa CTEP (Cancer Therapy Evaluation Program) del Instituto Nacional del Cáncer de los EEUU brindó un panorama de los ensayos clínicos con drogas que actúan sobre blancos noveles en la terapia del cáncer de próstata. Se refirió a los (modestos) resultados con inhibidores de metaloproteinasas (prinomastat, marimastat), antiangiogénicos (endostatina) y a los antagonistas de factores de crecimiento (suramina - un producto tóxico que actúa en parte compitiendo y secuestrando factores de crecimiento de su sitio de ligadura en el receptor), así como a los antagonistas de endotelina-1 (atrasentan). Estos ensayos fueron presentados en parte en la reunión de la Asoc. Americana de Oncología Clínica (A.S.C.O.) de mayo del 2001.

Apoptosis
        El Dr. Gabriel Núñez (Universidad de Michigan, EEUU) desplegó una visión de los procesos de apoptosis como parte del mecanismo homeostático de los tejidos: un balance entre proliferación y muerte celular, así como un elemento indispensable en el correcto desarrollo embrionario (ilustrado por el fenómeno de apoptosis del tejido interdigital en el embrión de pollo).

        El Dr. Núñez describió los mecanismos de activación de caspasas - enzimas hidrolíticas, dentro de las cuales se identifican las iniciadoras y las efectoras, estas últimas de localización citosólica. Una característica importante es la activación de estas enzimas en forma de cascada.

        Adicionalmente, se presentó el mecanismo de la vía del Fas, un receptor de membrana cuya activación por el ligando específico gatilla la activación de otras macromoléculas vinculadas al receptor (tales como el llamado "dominio de muerte") que llevan a la activación de la caspasa 8 e inician un proceso en cascada.

        El daño del ADN (inducido por radiación o por citotóxicos, por ejemplo) llevaría a la liberación de citocromo C de la mitocondria, y en presencia del activador APAF-1, se activaría la caspasa 9, dando origen a otra vía para la apoptosis.

        Mecanísticamente, se produce una activación de nucleasas que llevan al clivaje del ADN en sitios predeterminados, dando origen a la clásica "escalera" de fragmentos de degradación del ADN - una marca característica de apoptosis.

        El control de las caspasas depende de varias familias de moléculas regulatorias, entre ellas, la familia de bcl-2, que incluye a los genes bcl-Xl, bax, ced-90, y Bad.

        En resumen, hay una serie de vías de señalización intracelular que activan o bloquean a la "maquinaria de muerte" que gatilla apoptosis. Estas parten de "señales de supervivencia" que recibe la célula del medio exterior (ligandos, citoquinas, etc), y que se vehiculizan a través de las vías de: Ras/Raf, PI3K y Akt, Jak/Stat y NF-kappa B.

Modulación de P 53 y apoptosis
        En esta presentación, el Dr. Yoichi Taya, del Instituto Nacional del Cáncer de Japón, identificó las vías que interconectan el daño del ADN con los efectos de P 53 sobre: apoptosis y detención del ciclo celular en G1. Mostró cómo P53 tiene sitios de fosforilación y acetilación, y que la fosforilación de algunos de estos sitios clave en P53 específicamente trans-activa genes vinculados con la apoptosis. En este marco, el rol de P53 serviría para inclinar el balance hacia la reparación del ADN o hacia la muerte celular.

Nuevos compuestos antitumorales de origen marino
        El Dr. José Jimeno (Madrid) destacó que los productos de origen natural tienen una importancia histórica en el tratamiento del cáncer, y que algunos compuestos de origen marino en etapa de investigación clínica parecen actuar sobre blancos celulares noveles.
        El Dr. Jimeno se refiiró en particular a la ectenascidina 743 (ET), un alcaloide con actividad alquilante, e interactuante con el ADN y factores de transcripción. El fármaco bloquea procesos de reparación del ADN - principal mecanismo de resistencia al cisplatino. En la fase I, la ET se destacó por causar respuestas de larga duración, incluyendo algunas respuestas completas patológicas en sarcomas, con un perfil de toxicidad acelptable. La toxicidad limitante de la ET es hematológica: neutropenia y trombocitopenia. Además, eleva transaminasas en forma precoz, pero no acumulativa. La droga produjo una sobrevida superior a lo esperado en pacientes con sarcomas resistentes a quimioterapia con doxorrubicina e ifosfamida, con buena tolerancia (30% de los pacientes conservaron el "performance status" de ingreso al ensayo. La dosis recomendada fue de 1.5 mg/m2, en infusión i.v. de 24 horas, cada 3 semanas.
        En base a estos resultados se pusieron en marcha ensayos clínicos en otros tumores resistentes o refractarios: cáncer de mama resistente a taxanos.
        Desafortunadamente, dificultades en el manejo de la droga en fase II dieron origen a algunas muertes por rabdomiolisis e insuficiencia renal, lo que requiere identificar previamente las poblaciones en mayor riesgo de toxicidad grave.

        Otro interesante compuesto de origen marino es la aplidina, relacionada con la ciclina B. Produce muerte celular en G1, G2 y M, e induce apoptosis. Causa regulación en menos de VEGF en células leucémicas in vitro. En la fase I, se la administró en forma bisemanal, y la toxicidad limitante fue muscular (reversible con carnitina). El mecanismo de esta toxicidad no ha sido bien caracterizado. La farmacocinética es bi-compartimental, con extenso volumen de distribución. Se observaron respuestas en tumores neuroendocrinos y en cáncer renal, así como en carcinoma medular de tiroides.

        El kahalalide F es un péptido aislado de un molusco hallado en Hawaii. El fármaco genera desestabilización lisosomal de P53. En fase I mostró respuestas en cáncer de próstata.

Vacunas e inmunoterapia en melanoma
        El Dr. Igor Espinoza-Delgado, distinguido investigador venezolano que actualmente se desempeña en NIH, en los EEUU, realizó un lúcido planteo de los desafíos que se presentan en el desarrollo de inmunoterapias en melanoma, y en cáncer en general. El Dr. Espinoza-Delgado resumió el desarrollo histórico en el campo (los intentos de Colley en el siglo XIX), los albores de la terapia inmunológica, hasta la situación actual en que se combinan citoquinas con quimioterapia (ej, el esquema CVD - cisplatino, vinblastina, dacarbazina- más interleuquina 2 e interferón, que produce 20% de respuestas completas de larga duración en melanoma metastásico). Describió a continuación los elementos necesarios: células dendríticas, linfocitos CTL, y los mecanismos de activación de las células T. Como viñeta, mencionó experimentos clínicos en que se inmunizó al hermano de una paciente con mieloma, con la Ig G monoclonal de la paciente, para luego efectuar un alotrasplante de médula osea donada por este mismo hermano - lo que generó una respuesta completa de larga duración.

        Los tumores son tejidos complejos - recordó el investigador - y han adquirido la capacidad de sobrevivir mediante una variedad de mecanismos. Es necesario abandonar la "visión reduccionista" del cáncer como uno o dos compartimientos o poblaciones celulares, para pasar a una visión compleja. Las células malignas escapan a la inmunidad por diversos mecanismos.
        Las vacunas disponibles en investigación se preparan a partir de células enteras, lisados de líneas celulares, antígenos purificados, células dendríticas u otros. Cada enfoque tiene ventajas y desventajas.

        Una estrategia interesante es la modulación del microambiente tumoral a través de citoquinas como la IL-2 en bajas dosis. Este enfoque se aprovechó con el fármaco de origen natural, briostatina, un modulador de la PKC originado en algas de mar. La toxicidad fue modesta (por oposición a lo esperable con altas dosis de IL-2). Esta combinación será utilizada en fase II.

Presentación principal del Simposio: Dr. Bruce Chabner.
Nuevos agentes citotóxicos: posibilidades futuras.
        La gran expectativa centrada alrededor de la presencia del Dr. Bruce Chabner - destacado y prestigioso investigador clínico en el área del desarrollo de drogas antineoplásicas, ex Director de la División de Tratamiento del Cáncer del NCI de EEUU, y actualmente Director del Dep. de Enf. Neoplásicas del Massachusetts General Hospital en Boston - se vio recompensada por su pulida presentación en video, seguida de un intercambio telefónico para preguntas y respuestas.

        El Dr. Chabner puntualizó varias prioridades para el futuro de la farmacología antineoplásica:

        Otra área prometedora señalada por el Dr. Chabner fue la farmacogenómica y la farmacogenética. Ilustró el concepto con ejemplos sobre el metabolismo de 6-mercaptopurina, irinotecan y fluorouracilo.
        La presencia de SNP (polimorfismos de un solo nucleótido en el ADN) es una fuente importante de variabilidad en la capacidad metabólica de los individuos. En el caso del metabolismo de la 6-MP, menos del 1% de la población tiene una actividad extremadamente baja de la enzima TPMT, metiladora de 6-MP. Del mismo modo, una mutación en el gen de la principal enzima catabolizadora de 5FU, la DPD (dihidro-piridin-dehidrogenasa) bloquea su actividad, y expone a los pacientes a toxicidad letal con dosis convencionales de 5FU. La actividad de DPD es difícil de medir. Otro ejemplo relacionado es el polimorfismo en la vía metabólica de folatos hallado en Japón.
        Adicionalmente, el metabolismo del irinotecan sufre dramática variación mediada por la presencia de SNPs.

        Continuará utilizándose la quimioterapia? El Dr. Chabner vaticinó que sí, y por largos años más. Fundamentó su impresión en que "es improbable que una única droga cure el cáncer", dados los múltiples cambios genéticos involucrados, y en que los agentes citotóxicos son activos para reducir la masa tumoral, facilitando la acción de nuevas terapias, y quizás disminuyendo la probabilidad de resistencia. La posibilidad de sinergismo entre nuevas y viejas terapias es interesante: citó el ejemplo de la ET 743, alquilante de la guanina en la hendidura menor del ADN, sinérgica con taxanos y platino, que generó respuestas en sarcomas resistentes, y estabilización de la enfermedad por largo plazo. La capacidad de nuevas drogas de inhibir el mecanismo de reparación por excisión de nucleótidos (NER) permite diseñar combinaciones racionales con drogas como el cisplatino.

Aplicación clínica de las nuevas terapias en cáncer de cabeza y cuello, pulmón y leucemias.
        El Dr. Senderowicz recapituló los blancos moleculares de interés actual en el desarrollo de nuevas terapias en cáncer de cabeza y cuello: el gen supresor Rb, el mecanismo de angiogénesis, y la cascada de señal del factor EGF. Dada la vinculación entre los mecanismos de EGF y VEGF, es posible delinear estrategias de bloqueo combinado.
        Teóricamente, los niveles de intervención posibles incluyen la formación de complejos con el ligando - factor de crecimiento (por ejemplo, suramina), bloqueo del receptor con antagonistas o anticuerpos monoclonales, pequeñas moléculas para bloquear la señalización intracelular, competidores por el ATP, oligonucleótidos anti-sentido, etc.
        Entre los fármacos más prometedores, se identificó al anticuerpo monoclonal IMC-225 y otros similares., por su interesante actividad en combinación con radioterapia: 14 respuestas completas en 15 pacientes con tumores irresecables. Adicionalmente, los inhibidores de tirosina-quinasa como el ZD 1839 y OSI 774 se hallan en fase III.
        Los moduladores del ciclo celular, flavopiridol y UCN-01 también están en evaluación clínica en tumores de cabeza y cuello, ya que se detectó hiperactividad de CDKs en estos tumores.

        El Dr. José Miguel Sánchez, del Hospital Germans Trias i Pujol (Barcelona, España) presentó los proyectos de ensayo clínico en que se selecciona una terapia citotóxica convencional (taxanos, gemcitabina, platino) en función del tipo de lesión molecular que se detecte por inmunomarcación: sea una modificación dela expresión de timidilato-sintasa (que confiere resistencia a fluorouracilo), o sobre-expresión de la enzima ERCC1, que participa en la resistencia a platino por reparación del daño al ADN, o la ribonucleótido-reductasa, que modularía la resistencia a gemcitabina. La presencia de mutaciones de tubulina podría predecir resistencia a taxanos. En otras palabras: decidir el tratamiento en base al perfil molecular / genético del tumor.

        El Dr. Alejandro Preti (MD Anderson Cancer Center, Houston) actualizó su presentación sobre el imatinib, un inhibidor de tirosina-quinasa recientemente aprobado para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica. La extraordinaria actividad de este compuesto - activo por vía oral, y asociado con modesta toxicidad - lleva a revisar los algoritmos de manejo de la LMC.

Resumen final
        Nuevos blancos y viejos blancos son parte de un desafío: hallar terapias útiles, tolerables, clínicamente aplicables.
        El Dr. Senderowicz y el Dr. Conti esperan poder repetir el éxito de este Simposio en dos años.

        Entre tanto, entre los oncólogos argentinos aletea la preocupación:
        Qué tan bueno será un nuevo fármaco si - como parece desprenderse de recientes iniciativas del ministerio y grupos empresariales - los tratamientos no están disponibles? No es un secreto que muchos pacientes ven ilegalmente pisoteado su derecho a un tratamiento médico correcto. No es sorpresa que se invoque la necesidad económico-financiera para generar una ética-sirvienta-de-la-economía. Al gran pueblo argentino, salud!


Buenos Aires, octubre de 2001.