Tratamiento hormonal inicial para pacientes con cáncer de próstata metastásico.
Castración o bloqueo androgénico total? Análisis de la evidencia científica.

Dr. Pedro M. Politi. Oncólogo clínico, Equipo Interdisciplinario de Oncologia
e-mail: cancerteam@fibertel.com.ar

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        El tratamiento del cáncer de próstata en cada de sus estadíos genera intensa controversia. A fin de clarificar la perspectiva de análisis, conviene primeramente identificar dos subgrupos de pacientes con enfermedad metastásica (M1), en función de la "carga tumoral", o volumen estimado de enfermedad maligna:

• aquellos en que la evidencia es primariamente bioquímica y con mínima repercusión clínica (elevación del PSA luego de un tratamiento con intención curativa, y unas pocas imágenes patológicas en el centellograma óseo, sin dolor, y con excelente estado general) - tentativamente, hablamos de "enfermedad metastásica mínima" en estos casos;
  
  
• los pacientes que presentan enfermedad metastásica clínicamente evidente (lesiones sintomáticas, o detectables en radiología simple, compromiso del estado general, o presencia de dolor o fracturas patológicas). Adicionalmente, sería posible subdividir este grupo en:
  
  
  1. pacientes con enfermedad que compromete tejidos blandos (ganglios linfáticos) y vísceras - y exhibe por lo tanto, "enfermedad medible", en la jerga oncológica;
  2. pacientes con la forma clínica más común: enfermedad ósea dominante

      Esta diferencia se debe fundamentalmente a la disponibilidad de un marcador en el suero (PSA, antígeno prostático específico), que facilita la detección de enfermedad mínima.


Opciones en la terapia de deprivación androgénica

      Desde la década del 30 quedó claro que los andrógenos juegan un rol importante en la progresión de la enfermedad, y en 1936 se otorgó el Premio Nobel de Medicina al urólogo canadiense que implementó la castración para el tratamiento del carcinoma de próstata metastásico.
      La mayor parte de los andrógenos circulantes son producidos por los testículos en la forma de testosterona, y el resto es sintetizado y segregado por las glándulas suprarrenales.
      La deprivación androgénica puede obtenerse mediante cirugía (castración, también llamada orquiectomía), o con el uso de fármacos. Estos últimos incluyen:

• análogos de la hormona LH-RH : inhiben la liberación de gonadotrofinas hipofisarias, e indirectamente, la producción de andrógenos
• estrógenos y agentes progestínicos
• antiandrógenos : un grupo de fármacos que ocupan los receptores celulares a los andrógenos
• inhibidores de la síntesis de esteroides adrenales: ketoconazol y aminoglutetimida

      La mayor parte de los ensayos clínicos disponibles ha sido llevada a cabo en pacientes con enfermedad metastásica clínica y/o radiológicamente evidente. Aún en este grupo, hay una marcada heterogeneidad, ya que un grupo significativo de pacientes bajo terapia de deprivación androgénica no manifiesta progresión de la enfermedad luego de 5 o más años de tratamiento.


Cuáles son los problemas actuales con la terapia de deprivación androgénica?

• El costo de la misma (en las opciones farmacológicas), que lleva a conflictos sobre la provisión de la medicación, acciones abiertas o encubiertas de los terceros pagadores para negar cobertura, y numerosos problemas de calidad, en un mercado en que los precios elevados de estos fármacos atrae fuerte competencia - que no siempre redunda en menores precios, ni en calidad aceptable.
• Los efectos adversos del tratamiento (farmacológico o quirúrgico): pérdida de la libido, impotencia, osteoporosis, aumento de peso, modificaciones de las características sexuales secundarias (distribución de la grasa corporal, pérdida del vello), anemia de grado leve a moderado, etc.

Cuándo es apropiado iniciar la terapia?

      Es intenso el debate sobre si la iniciación precoz de la terapia hormonal (deprivación androgénica). En principio, en base al conocimiento biológico, parece razonable que cuanto más temprano se inicia el tratamiento, mejor será el resultado. Se sabe que, a medida que los tumores evolucionan, es mayor la probabilidad de alojar clones celulares hormono-resistentes, que a largo plazo pueden causar fracaso del tratamiento.

Analicemos los ensayos clínicos disponibles:

• En un estudio (1) sobre 415 pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado, se comparó radioterapia externa solamente versus radioterapia + 3 años de deprivación androgénica farmacológica, con ciproterona (por el primer mes de tratamiento únicamente) y goserelina inyectable mensualmente, por 3 años. La sobrevida estimada a 5 años fue de 62% para el grupo tratado con radioterapia sola, versus 79% para los pacientes que recibieron radioterapia + goserelina (una diferencia estadísticamente significativa). Estos resultados apoyan la idea de iniciar tratamiento hormonal en etapa más temprana (cáncer localmente avanzado, no necesariamente metastásico).
  
  
• Otro estudio (2), del Consejo de Investigación Médica británico (MRC) estudió 938 pacientes con cáncer localmente avanzado o metastásico, y comparó terapia de deprivación androgénica precoz (así fuese castración o análogos LH-RH) o tardía (ante progresión de la enfermedad: aparición de metástasis, o progresión local). En este estudio, la progresión de enfermedad ocurrió más frecuentemente en el grupo de tratamiento tardío, en el cual se observaron más muertes por cáncer de próstata (257 versus 203 muertes; una diferencia estadísticamente significativa).
  
  
• Un tercer estudio, más pequeño, incluyó 98 pacientes con compromiso metastásico ganglionar (microscópico), descubierto en el estudio histopatológico de la prostatectomía radical (3). En estos pacientes, se comparó la institución precoz de terapia de deprivación hormonal (análogo LH-RH u orquiectomía + un antiandrógeno) con su empleo diferido hasta la progresión de enfermedad. En un seguimiento mediano de 7.1 años, se contabilizaron 7 muertes (3 por cáncer de próstata) en 47 pacientes bajo tratamiento precoz, en tanto que 18 pacientes murieron en el grupo de terapia diferida, sobre un total de 51 varones. Es de notar que 16 de las 18 muertes en este último grupo se debieron a cáncer de próstata. Esta importante diferencia fue estadísticamente significativa. Adicionalmente, al último seguimiento publicado, 36 pacientes se hallaban sin evidencia clínica de enfermedad (incluyendo PSA suprimido) en el grupo de terapia precoz, versus solamente 9 en el grupo de terapia diferida.

Intentos de predecir : factores pronósticos.
      Dos elementos importantes para estimar -tentativamente- el riesgo de progresión de enfermedad y muerte, en pacientes con cáncer de próstata metastásico, son:

• El estado general del paciente, evaluado por el "performance status" - un sistema simple de puntaje que va desde 0 para el paciente asintomático, hasta 4 para el que está postrado en cama. A mejor estado general, mejor pronóstico.
• La presencia o ausencia de síntomas, en parte una redundancia del punto anterior. Es importante destacar que el valor aislado del PSA en suero no es un indicador pronóstico confiable. La comunicación con los pacientes debe aclarar que el PSA es un parámetro numérico, un elemento más en la valoración clínica, y no un "oráculo".
        Otros factores de importancia, vinculados a la "carga tumoral") la presencia de metástasis viscerales, o el patrón metastásico óseo: esqueleto axial solamente, versus compromiso del esqueleto apendicular.

Selección del tratamiento

Castración quirúrgica (orquiectomía)
      Exhibe dos ventajas: bajo costo, y conveniencia. La respuesta es rápida. Muchos pacientes reaccionan con justificada preocupación, ante el impacto psicológico de la castración. Obviamente, no es posible un tratamiento intermitente - como lo sería con la terapia farmacológica.

Bloqueo androgénico total (análogo LH-RH + antiandrógeno)
      Este concepto fue desarrollado por el grupo del Dr. Labrie (Universidad de Laval, Canadá), con el objetivo de bloquear la producción testicular y adrenal de andrógenos.

      El ensayo clínico que llevó a la aprobación (por parte de la FDA) del antiandrógeno flutamida para su uso en combinación con un análogo LH-RH (4) evaluó 603 pacientes con enfermedad metastásica, y los asignó a leuprolide 1 mg/d sc, o a leuprolide más flutamida, 250 mg vía oral, tres veces diarias. Este último tratamiento resultó en una significativa mejoría en el tiempo a la progresión, y en la sobrevida mediana: 35.6 versus 28.3 meses.

      Otros dos estudios mostraron una mejoría en sobrevida asociada con el uso del bloqueo androgénico completo:

1. El ensayo del grupo cooperativo europeo, EORTC, asignó 326 pacientes a goserelina, 3.6 mg sc cada 4 semanas + flutamida, 750 mg diarios, o bien a orquiectomía (5). Se observó una mejoría en la sobrevida estadísticamente significativa con el tratamiento farmacológico combinado: 34.4 versus 27.1 meses.
   
   
2. En otro ensayo, 457 pacientes fueron asignados a orquiectomía, con o sin el agregado del antiandrógeno nilutamida (6). La sobrevida favoreció al tratamiento combinado: 37.1 versus 29.8 meses. Esta diferencia fue estadísticamente significativa.

      Estos datos son suficientemente persuasivos, y sin embargo, la evidencia de otros ensayos clínicos aporta una nota discordante:
      Uno de los ensayos más grandes, sobre 1387 pacientes con enfermedad metastásica, comparó orquiectomía con orquiectomía + flutamida (7). Si bien fue mayor el porcentaje de pacientes que alcanzó un PSA < 4.0 ng/ml en el grupo con flutamida (74% vs 61%), no se halló diferencia en sobrevida entre ambos grupos.

      Diversos meta-análisis (evaluación de la literatura, con re-análisis estadístico de todos los datos individuales en forma conjunta - mezclando todos los ensayos) se enfocaron sobre este tema, con resultados variables. Dos de los más ampliamente citados (8,9) combinaron "en la misma bolsa", ensayos con y sin uso de diversos antiandrógenos - asociados a los análogos LH-RH. El meta-análisis que incluyó tanto los tratamientos breves (un mes) como los prolongados (años) con antiandrógenos, no mostró beneficio en sobrevida con el bloqueo androgénico total (8). En cambio, el meta-análisis que descartó los trabajos publicados solamente como resúmenes y los que evaluaron un tratamiento breve, sí detectó una ventaja en sobrevida para el tratamiento combinado (9).

      Hasta aquí los elementos científicos.

      Sin duda que los sistemas que contratan la futura atención de pacientes con cáncer por una suma fija se ven preocupados por todo cambio en el estándar de tratamiento que erosione su balance económico: a mayor costo del tratamiento consagrado por la evidencia científica, menor la ganancia.

      La pregunta, en este caso, es: por qué debe ser el paciente el campo de batalla?


Buenos Aires, octubre de 2001.


Referencias bibliográficas

1. Bolla M, Gonzalez D, Warde P, et al. Improved survival in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy and goserelin. N. Engl. J. Med. 337: 295; 1997.
2. Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Br. J. Urol. 79:235; 1997.
3. Messing Em, Manola J, Sarosdy M, et al. Immediate hormonal therapy compared with observation after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men with node-positive prostate cancer. N. Engl. J. Med. 341: 1781; 1999.
4. Crawford ED, Eisenberger MA, Mcleod DG, et al. A controlled trial of leuprolide with or without flutamide in prostate carcinoma. N. Engl. J. Med. 321: 419; 1989.
5. Denis LJ, Keuppens F, Smith PH, et al. Maximal androgen blockade: final analysis of EORTC phase III trial 30853. EORTC genitourinary tract cancer cooperative group and the EORTC data center. Eur Urol. 33: 144; 1998.
6. Janknegt RA, Abbou CC, Baroletti R, et al. Orchiectomy and nilutamide or placebo as treatment of metastatic prostatic cancer in a multinational double-blind randomized trial. J. Urol. 149: 77; 1993.
7. Eisenberger MA, Crawford ED, Wolf M, et al. Bilateral orchiectomy with or without flutamide for metastatic prostate cancer. N. Engl. J. Med. 339: 1036; 1998.
8. Prostate Cancer Trialists Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of 22 randomized trials with 3283 deaths in 5710 patients. Lancet 346: 265; 1995.
9. Caubet JF, Tosteson TD, Dong EW, et al. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: a meta-analysis of published randomized controlled trials using nonsteroidal antiandrogen. Urology 49: 71; 1997.