OBJECIONES FUNDADAS A LA PROPUESTA DE PROTOCOLOS NACIONALES DE ONCOLOGIA CLINICA DEL MINISTERIO DE SALUD


Buenos Aires, junio de 2001

Sr. Ministro de Salud
de la República Argentina,
Dr. Héctor J. Lombardo
S. / D.

 Ref: OBJECIONES FUNDADAS A LA PROPUESTA DE PROTOCOLOS NACIONALES DE ONCOLOGIA CLINICA
Expte. Nro. 1-2002-16610-00-5 Resolución Nro. 435/2001. Ministerio de Salud.


De mi mayor consideración:


      El que suscribe, médico especialista en Oncología Clínica, Profesor Adjunto de Farmacología de la Facultad de Medicina, UBA, y ex Fellow y Asociado Clínico del Instituto Nacional del Cáncer de los EEUU, en ejercicio de su derecho constitucional de peticionar a las autoridades, hace llegar respetuosamente sus objeciones fundadas a la Resolución 435/2001, publicada en el Boletín Oficial del 11/5/2001, referente a los Protocolos Nacionales de Oncología, dentro de los plazos pautados a tal fin en el artículo 4to del mismo documento.

      En principio, es útil intentar ordenar la práctica de la Medicina de modo de garantizar la calidad. Sin embargo, para exhibir coherencia con tal objetivo declarado, una normativa en estas condiciones debería ser:
  1. Científicamente sólida y sin fisuras, avalada por la literatura.
  2. Actualizada
  3. Razonable desde la perspectiva médica y del paciente
  4. Amplia de miras: debe cubrir no sólo la quimio- y hormonoterapia, sino las medidas de protección (farmacológicas o no), y el tratamiento del dolor y otros síntomas que afectan la calidad de vida.
  5. Sin errores - de concepto, de información o tipográficos
  6. Clara y aplicable
  7. Generada por un mecanismo validado y auditado, transparente
  8. Renovable y actualizable en función de los avances médicos.
      Este es el criterio de numerosas entidades que nuclean a los especialistas en Oncología, que preparan normas, lineamientos y recomendaciones modelo en su tipo, tales como la Asociación Americana de Oncología, la Red Nacional de Cáncer de los EEUU (National Comprehensive Cancer Network) y el Programa Nacional de Cáncer de Gran Bretaña (1).. Con gusto entregaré copias de algunos de estas normas y recomendaciones, a solicitud suya o de sus asesores.
      Adicionalmente, la Organización Mundial de la Salud ha convocado a oncólogos y otros expertos de cinco continentes, a los fines de elaborar recomendaciones sobre prioridades en el uso de drogas antitumorales, empleando mecanismos en sintonía con los indicados arriba (2).


      En las páginas siguientes, se intentará demostrar, con fundamento científico-académico, que el material de referencia no sólo no cumple los requisitos arriba mencionados, sino que...

  1. Contiene graves errores científicos, de dato y de concepto
  2. Contiene recomendaciones médicas contrarias al consenso actual de los especialistas e instituciones médicas líderes en la materia a nivel mundial.
  3. Efectúa recomendaciones taxativas que - seguidas a la letra, y debido a errores tipográficos - causarían la muerte de numerosas pacientes, ya que las dosis prescriptas son típicamente LETALES. De este modo, la normativa publicada por el Ministerio coloca a esta misma repartición en una posición de riesgo por posibles acciones legales si se siguieran consecuencias funestas por su aplicación literal.
  4. Recomienda tratamientos subóptimos e inapropiados desde el punto de vista médico, reñidos con el mejor interés de los pacientes.
  5. Contiene recomendaciones obsoletas o completamente desactualizadas.
  6. Erróneamente consagra agresivos esquemas de tratamiento quimioterápico en situaciones donde el consenso científico internacional considera que lo correcto sería una observación cuidadosa y un control de síntomas. En otras palabras, produce una recomendación TOXICA, INAPROPIADA y NO BASADA EN EVIDENCIA CIENTIFICA.
  7. Ignora las aprobaciones rigurosas de la FDA en la mayor parte del texto
  8. Ignora las recomendaciones terapéuticas de la Asociación Americana de Oncología Clínica, que es líder en la especialidad a nivel mundial.
  9. Ignora el impacto y el rol de los tratamientos anti-retrovirales en la terapia de tumores asociados al SIDA.
  10. No hace referencia alguna a MEDICAMENTOS PROTECTORES DE LA TOXICIDAD DE LA QUIMIOTERAPIA, tales como los antieméticos, que son un elemento imprescindible en el tratamiento. Recomendar -desde una posición de autoridad - dosis y esquemas de quimioterapia, en aras de una mejora de la calidad asistencial, sin una clara sistematización del uso de agentes antieméticos,ES MEDICAMENTE INAPROPIADO Y CONSTITUYE UNA FALLA ETICA.
  11. No hace referencia alguna a los medicamentos analgésicos, herramientas consideradas clave por la Organización Mundial de la Salud en la terapia del dolor severo, que aqueja a 80% o más de los pacientes con cáncer avanzado, durante su evolución. Esta omisión es particularmente grave, por tanto descuida una parte fundamental de la tarea oncológica.
  12. Una buena parte de estos errores podrían haber sido fácilmente evitados con el simple recurso de consultar las páginas de Internet de la FDA (www.fda.gov ), y la del Instituto Nacional del Cáncer de los EEUU (CancerNet, PDQ). Para quienes tuvieran dificultades en leer material científico en idioma inglés, es importante hacer notar la existencia de una edición de CancerNet en castellano, accesible en la misma página de Internet.
  13. Centra su enfoque en la provisión y administración de medicamentos, lo que representa una visión muy limitada de una especialidad de la Medicina que involucra aspectos de prevención, diagnóstico, estadificación, tratamiento, rehabilitación, educación, etc. A modo de ejemplo, si en realidad se pretendiese fijar normas de calidad para la atención de los pacientes oncológicos, debiera abarcarse el amplio espectro de las actividades indicadas arriba. Llamativamente, la mayor parte de las erogaciones necesarias para el manejo de los pacientes oncológicos provienen de otras áreas (imágenes, internaciones, cirugías, radiaciones), no del costo de los medicamentos. Como ejemplo ilustrativo, en la atención integral de una paciente con cáncer de mama estadío 1 o II, se ha calculado que los medicamentos antineoplásicos (hormono- y quimioterapia) representan aproximadamente el 6% de las erogaciones totales, según estándares de atención en los EEUU (3). En contraste, la evaluación pre-tratamiento, incluyendo imágenes y biopsias representa un 22%, la estadificación, un 14%, la cirugía, un 42%, y la radioterapia, aproximadamente 11%, con un 5% para el seguimiento durante el primer año. De ello surge que, en el peor escenario posible, y corrigiendo por el hecho de los mayores costos farmacéuticos en nuestro país (aproximadamente el doble que en EEUU), la contribución de los medicamentos oncológicos no superaría el 12% en nuestro medio (estimación personal).
  14. Un error conceptual clave de estas normativas es el énfasis en plantear el problema como la inclusión o exclusión de esquemas de tratamiento para cada tumor, y la falta de consideración de los aspectos médico-sanitarios. En contraste, omite toda consideración sobre cuándo y en qué condiciones es necesario un tratamiento (o no), y qué criterios se emplearán para seleccionar el esquema apropiado, o para continuar el tratamiento.
  15. Lo apropiado, según esta normativa, será...
    ?  Indicar siempre lo más barato?
    ?  Alentar el sub-tratamiento, intentando generar ahorros en base a sub-prestación?
        En ese caso, deberían fijarse criterios para definir el número de ciclos de quimioterapia, e indicar tiempo y forma de las evaluaciones pautadas intra-tratamiento, para decidir si se continúa o no. Adicionalmente, debería indicarse qué pacientes pueden ser mejor servidos SIN tratamiento quimioterápico. TODO ESTO NO SE HA REALIZADO, y la normativa queda trunca.
  16. Las apreciaciones vertidas en esta comunicación se efectúan tomando como base la información científica avalada por la literatura médica, por las asociaciones de especialistas en Oncología de los EEUU y de Europa, y por las instituciones de regulación sanitaria tales como la Administración de Drogas y Alimentos (FDA), y la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA), entre otras.

      En otras palabras, estas OBJECIONES ponen de relieve la magnitud y la profundidad de los errores - de concepto, de información, de cuidado en la publicación de una recomendación de este estilo.
      Es imprescindible una completa revisión y reformulación de estas normas, paso por paso, para no obtener el efecto opuesto al declarado en los considerandos de la Disposición.

      En el APENDICE se objeta punto por punto el texto de Ref, con la correspondiente fundamentación bibliográfica, en las áreas de competencia médica de quien suscribe.

      Finalmente, es de esperar que una decisión - en principio, positiva y deseable - de establecer estándares de calidad en la práctica oncológica, se realice también en base a altos estándares de calidad para el proceso de generación, validación, discusión y publicación de tales normativas: en base a la evidencia científica que, por su propia naturaleza, es rápidamente cambiante, y requiere constante actualización.

Sr. Ministro: la normativa, tal como ha sido publicada en el Boletín Oficial:
NO MEJORA LA CALIDAD, LA EMPEORA
NO EDUCA, CONFUNDE
NO AMPLIA EL HORIZONTE : PROMOCIONA REDUCCIONISMOS
NO ESTA PENSADA PARA LOS PACIENTES : no hay consideración de los tratamientos de la toxicidad esperada, del dolor, etc.

      Por los motivos anteriormente expuestos, esta normativa adolece de fallas insalvables de fondo y de forma, y requiere profunda y extensa modificación, en mi opinión profesional de especialista en la materia.

      Asimismo, solicito expresamente al Sr. Ministro la urgente suspensión de la aplicación de las citadas normas para Protocolos Nacionales de Oncología, hasta que se haya dado una respuesta adecuada, razonable y fundamentada a las objeciones científicas planteadas.

      Para cerrar esta carta, afirmo que es factible racionalizar el uso de recursos, ahorrar y mantener una alta calidad, como se ha demostrado en otros escenarios clínicos, por ej. el uso de antibióticos (4), con base en la literatura científica y en recomendaciones actualizadas.

      Sin otro particular, saluda a Ud. Atte.

 Prof. Dr. Pedro M. Politi
Oncólogo clínico
Profesor Adjunto, II Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, UBA.
MN 54.640
DNI 11.045.198

Av. Córdoba 1752, 11 C.
(1055) Capital Federal
Teléfono: 4811-4829
correo electrónico: cancerteam@fibertel.com.ar


Referencias bibliográficas
  1. Annals of Oncology; 9: 1073-78; 1999
  2. Annals of Oncology; 10: 385-390; 1999.
  3. J. Clin. Oncol. Managment; March; 20; 1994.
  4. Arch. Intern. Med. 157: 1689-94; 1997.




APENDICE

OBJECIONES FUNDADAS AL TEXTO DE:
Protocolos Nacionales de Oncología.
Expte. Nro. 1-2002-16610-00-5. Ministerio de Salud.
Resolución 435/2001
Según texto publicado en el Boletín Oficial, 11 de mayo de 2001.

1- Cáncer de mama

Quimioprevención, : Falta incluir al tamoxifeno , agente hormonal aprobado por FDA para esta indicación (1). La mencionada aprobación se fundamentó en los resultados del ensayo clínico P-1 del grupo cooperativo NSABP (Proyecto Nacional Adyuvante Quirúrgico de Mama y Colon), en el que se obtuvo una reducción de 49% en la incidencia de cáncer de mama, sobre más de 13.000 mujeres en alto riesgo de desarrollar esta enfermedad (2).

      Como sucede con todos los tratamientos, el tamoxifeno no es apropiado para todas las mujeres, y sus beneficios no han sido observados en dos ensayos clínicos europeos de menor poder estadístico, y con diferentes criterios de inclusión (comentado en 3 y 4).

Se requiere apropiado juicio clínico y una valoración de riesgos y beneficios para cada paciente individual, pero no es cierto que el tamoxifeno sea investigacional en esta situación clínica (5).


Adyuvancia: Si bien el esquema MF (metotrexato + fluorouracilo) ha obtenido mejores resultados que la ausencia de tratamiento adyuvante, en mujeres con cáncer de mama con axila no comprometida por tumor, y tumor con receptores estrogénicos negativos (6), se trata de un esquema de eficacia inferior a CMF (7) y es considerado obsoleto (8). Por lo tanto, no forma parte de la práctica aceptable (9), como se indica en la Tabla 1, traducida literalmente de la edición 2001 del libro de texto de Oncología de mayor prestigio en el mundo.

Tabla 1.
Esquemas aceptables de quimioterapia adyuvante, año 2001 (Ref. 9)

___________________________________________________
FAC x 4-6 ciclos
AC x 4 ciclos
CEF x 6 ciclos
CMF x 6 meses (preferentemente oral)
A x 4 ciclos seguido por CMF x 8 ciclos (raramente utilizado)
___________________________________________________

Abreviaturas utilizadas: FAC: fluorouracilo, adriamicina, ciclofosfamida; AC: adriamicina, ciclofosfamida; CEF: ciclofosfamida, epirubicina, fluorouracilo; CMF: ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo; A: adriamicina (doxorubicina).

Comentario: Tratándose de normas de aplicación nacional, sólo deben recomendarse esquemas de tratamiento absolutamente reconocidos a nivel nacional e internacional, con base en la bibliografía científica actualizada.


      Un punto no menor es la falta de precisión sobre qué se considera un esquema CMF apropiado para la terapia adyuvante. El documento objetado solamente incluye un detalle de dosis y vías (CMF intravenoso, cada 21 días) en la sección dedicada a tratamiento de la enfermedad metastásica. Cabe aclarar que tal esquema NO ES el CMF original - que incluye ciclofosfamida oral por 14 días (10), y que ha demostrado resultados favorables a lo largo de más de 20 años de seguimiento. El detalle es importante, ya que actualmente diversos expertos plantean que el esquema CMF intravenoso de 21 días podría no ser tan eficaz como el original.

      Del mismo modo, a los fines de la quimioterapia adyuvante, se señala únicamente a los demás esquemas por sus siglas (FAC, AC, FEC), lo cual plantea problemas:

Debido a que el único detalle sobre los esquemas FAC y AC se publica en el sector dedicado a la enfermedad metastásica - y con un muy lamentable error tipográfico que podría generar toxicidad letal - queda la impresión (no desmentida en ningún punto del documento objetado) que las dosis óptimas de Adriamicina (A) y Ciclofosfamida (C) serían de 50 y 500 mg/m2 respectivamente, también para la terapia adyuvante. Esto constituye un serio error, y debió haberse tomado medidas para evitar esta confusión.


      Hay suficiente evidencia en ensayos clinicos aleatorizados , que indica que las dosis detalladas son subóptimas, en especial en la quimioterapia adyuvante de pacientes cuyos tumores expresasen el oncogen cerb-B-2 o Her2/neu+ (11).
      Las recomendaciones actuales (12) consideran que el estándar de cuidado (tratamiento de referencia) implica dosis de Adriamicina de 60 mg/m2 y 600 mg/m2 para ciclofosfamida (y no 50 y 500 mg/m2, respectivamente, como en el texto objetado). Esto se debe a una relación dosis- respuesta que correlaciona con el resultado a largo plazo, con una sobrevida significativamente superior para la dosis de 60 y 600 mg/m2 (13,14).

Nota: No es aceptable que se recomiende un esquema que genera resultados inferiores en cuanto a sobrevida.


      Aún separando ambos esquemas (FAC y AC), hay suficiente evidencia en ensayos clinicos randomizados , que indica que las dosis recomendadas en el texto que se objeta son probablemente subóptimas, en especial en pacientes cuyos tumores expresan el oncogen Her2/neu+ (13).
      Las recomendaciones actuales consideran que el estándar de cuidado (tratamiento de referencia) implica dosis de Adriamicina de 60 mg/m2 y 600 mg/m2 para ciclofosfamida (y no 50 y 500 mg/m2, respectivamente, como en el texto objetado) (12-14). Esto se debe a una relación dosis- respuesta que correlaciona con el resultado a largo plazo, con una sobrevida significativamente superior para las dosis de 60 y 600 mg/m2 para adriamicina y ciclofosfamida, respectivamente (13).

Nota: No es aceptable que se recomiende un esquema que genera resultados inferiores en cuanto a sobrevida.


      Un problema adicional es que no se indica el número óptimo de ciclos de quimioterapia a administrar. Este punto no es trivial, debido al riesgo de toxicidad acumulativa -especialmente en esquemas con antraciclinas (FAC, FEC, AC), así como por consideraciones de eficacia(9). Numerosos ensayos clínicos han evaluado 4 y 6 ciclos de quimioterapia con antraciclinas, y han sugerido que ambas opciones son aceptables. Pero hay evidencia en ensayos aleatorizados que indica que 3 (tres) ciclos de FEC generan un resultado inferior a 6 ciclos del mismo esquema (15). En otras palabras, la recomendación objetada es, además de errónea, incompleta en otros aspectos importantes.

Nota: Debe indicarse el número aceptable de ciclos de quimioterapia adyuvante para cada esquema, según recomendaciones internacionales validadas y actualizadas.


      Se señala la ausencia de recomendaciones para el uso combinado de hormonoterapia (tamoxifeno) y quimioterapia (por ej, CMF o FAC) en pacientes con cáncer de mama estadío I y II. Por ejemplo, hay clara evidencia científica que las mujeres jóvenes tratadas con el esquema CMF de terapia adyuvante presentan más alto riesgo de recaída que las pacientes post-menopáusicas (16). Estas pacientes deberían considerar hormonoterapia con tamoxifeno si sus tumores expresan receptores estrogénicos.

      Se han publicado documentos de consenso sobre el tratamiento adyuvante del cáncer de mama: el primero, en noviembre de 2000, convocado por los Institutos Nacionales de la Salud de los EEUU (NIH), y el segundo, en febrero de 2001 - Reunión Anual Europea de Tratamiento Adyuvante del Cáncer de Mama, St. Gallen, Suiza. El material está disponible en Internet, traducido, comentado y anotado (http://Equipo Interdisciplinario de Oncologia.tripod.com - sección Comentarios Bibliográficos).

La notable ausencia de recomendaciones sobre antieméticos, en un programa orientado a garantizar la calidad de los tratamientos antineoplásicos es motivo de profunda preocupación. Se comenta en detalle en la sección dedicada a enfermedad avanzada/metastásica.


Hormonoterapia

Plan B: Falta incluir el agente hormonal megestrol acetato, aprobado por la FDA hace varios años para el tratamiento hormonal del carcinoma avanzado de mama (en la dosis de 160 mg diarios) y de endometrio (en dosis superiores) (17). Como validación indirecta del rol del megestrol como producto estándar, cabe señalar que los ensayos de fase III que llevaron a la aprobación de anastrozole y de letrozole en la hormonoterapia del cáncer de mama, tuvieron precisamente como rama control al megestrol (18).

Plan C: aminoglutetimida: la dosis es errónea. En general, se inicia el tratamiento con 250 mg diarios, y se va escalando hasta toxicidad limitante. La dosis usual es de 750 mg diarios. Este esquema es muy raramente utilizado, debido a su toxicidad neurológica (somnolencia, cefalea, confusión, riesgo de insuficiencia suprarrenal aguda) y ha sido reemplazado por drogas indicadas en el plan D.
      En este caso, la amnoglutetimida requiere la adición de dosis sustitutivas de hidrocortisona - que no han sido tenidas en cuenta en la recomendación.

      Cabe aclarar que una recomendación taxativa y detallada, como pretende ser la publicada en el Boletín Oficial, NO PUEDE OMITIR DETALLES QUE HACEN A LA SEGURIDAD DEL TRATAMIENTO.

Es justo afirmar que la recomendación, seguida al pie de la letra, expone a las pacientes al riesgo de toxicidad grave - de ningún modo consistente con el objetivo de garantizar la calidad de la atención médica.


Plan D : sólo aceptable en pacientes cuyos receptores hormonles no sean negativos. La FDA aprobó el anastrozole para primera y segunda línea de terapia hormonal. Lo mismo ocurre con letrozole ( mismas indicaciones aprobadas por la FDA) (18, 19).

Comentario: Llama la atención que se invoque incorrectamente a la FDA en el capítulo de Cáncer de Pulmón (para limitar el uso de ciertos tratamientos), mientras que se ignoran completamente sus aprobaciones en el tratamiento del cáncer de mama.


Plan E: no se indica qué analogos de LH-RH son apropiados, ni las dosis, ni la duración del tratamiento. Tampoco se señala qué pacientes serían apropiadas candidatas para esta terapia (pre-menopáusicas, con tumores que expresen receptores estrogénicos).
      Buserelina y Goserelina tienen aprobación de la FDA y/o de EMEA para esta indicación, y hay evidencia suficiente de superior sobrevida (un año más de sobrevida mediana) en pacientes pre-menopáusicas con cáncer de mama metastásico, con receptores estrogénicos positivos (20).

Quimioterapia: Primera línea:

      No se ha previsto normatizar el uso de agentes antieméticos y otros protectores de la toxicidad de la quimioterapia. Esta falencia, comparada con el énfasis con que se detallan vías, dosis y días recomendados de administración de quimioterapia, pone de manifiesto una dificultad inherente a la óptica con que se aborda la confección de estas normativas.

Dudosa es la calidad de "normas de calidad" que eluden aspectos - como los antieméticos - clave para la correcta práctica oncológica.


      Se ha ignorado la aprobación por la FDA y/o EMEA del paclitaxel -como agente único- y también de la asociacion Adriamicina - docetaxel , para primera línea en cáncer de mama metastásico. Plan B: por un error tipográfico, el esquema propuesto (FAC+AC) induce a confusión (genera un esquema "FACAC" sui generis), y como está escrito, prescribe dosis letales de quimioterapia.

Este error, debido a su potencial de generar muertes tóxicas, requiere urgente corrección.


      Se ha ignorado la aprobación europea de epirrubicina para la enfermedad avanzada/metastásica: falta incluir los esquemas EC y/o FEC - del mismo modo que han sido incluidos como opciones para la quimioterapia adyuvante.

      Se ha ignorado la aprobación del anticuerpo monoclonal trastuzumab, aprobado por la FDA para su uso en combinación con paclitaxel, para las pacientes con tumores que expresen el oncogen Her2/neu+.

Segunda línea de quimioterapia:
      No se incluye vinorelbina como agente único y hay al menos un esquema que se ha tornado obsoleto (mitomicina/mitoxantrona/metotrexato). Realmente se desea consagrar como estándar un esquema tóxico, de costo no despreciable, y de baja eficacia?

      Es importante hacer notar otra omisión: el uso de infusiones de pamidronato (90 mg, intravenoso) cada 3-4 semanas (habitualmente, en conjunto con la quimioterapia) para el tratamiento de lesiones osteolíticas de cáncer de mama. Esta terapia, de costo modesto (precio al público: $ 98.- por cada frasco ampolla de 90 mg) disminuye significativamente (en 50%) el riesgo de fracturas patológicas y otros eventos esqueléticos en esta enfermedad (21), y ha sido aprobada para tal indicación - y precisamente en esta vía y dosis - por la FDA.


MESOTELIOMA       Los libros de texto, las recomendaciones internacionales, y la opinión de los funcionarios de FDA que supervisan ensayos clinicos en mesotelioma coinciden en que no hay un tratamiento quimioterápico estándar definido para esta enfermedad (22).
      Por lo tanto, la recomendación efectuada en el texto que se objeta es un ejercicio de subjetividad, tan válido como la preferencia de cualquier experto.


CANCER DE PULMON

Cáncer de pulmón no a pequeñas células

Neoadyuvancia:
      Hay una contradicción : se declara "investigacional" al tratamiento neoadyuvante, para luego recomendar "quimioradioterapia simultánea en estadío III A". Existe la posibilidad de una confusión : quizás no se ha tenido en cuenta la nueva estadificación de cáncer de pulmón (Mountain CF), vigente desde 1997?.

      Hay además un error conceptual: se induce a pensar que la quimio-radioterapia sería más efectiva en pacientes con carcinoma epidermoide. La bibliografía internacional no avala tal afirmación.

Estadíos avanzados

      La Asociación Americana de Oncología Clínica ha publicado y difundido recomendaciones de tratamiento para pacientes en estadío III b (23) . Es notable que hayan sido ignoradas.
      El libro de texto de Oncología Clínica más respetado y prestigioso de todo el mundo (editado por los Dres. De Vita, Hellman y Rosenberg) fija opciones de tratamiento para el cáncer de pulmón avanzado (no a pequeñas células) (24):
      Estas recomendaciones se fundamentan en ensayos clínicos aleatorizados, de fase III, y particularmente en un gran estudio que incluyó más de 1200 pacientes en cuatro ramas de tratamiento (gemcitabina /cisplatino, paclitaxel /cisplatino, paclitaxel /carboplatino, y docetaxel /cisplatino). El mencionado ensayo clínico fue considerado de gran relevancia para la práctica oncológica, por lo que fue presentado en la Reunión Plenaria del Congreso Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica, en el año 2000 (25).

En otras palabras, la impresión de los expertos internacionales en la materia es que "los nuevos agentes quimioterápicos prolongan la sobrevida y mejoran la calidad de vida en cáncer de pulmón a células no-pequeñas" (26).


      Se recomienda el esquema etopósido/ cisplatino (EP), desarrollado en la década del 80, y utilizado como rama control en diversos estudios aleatorizados en los años 90. El esquema EP fue superado en eficacia o en seguridad, en casi todos los ensayos comparativos en que fue empleado como control:
  1. EP mostró igual eficacia y mayor toxicidad que gemcitabina como agente único.
  2. EP fue inferior en sobrevida en el subgrupo de pacientes con estadío III B, respecto de dos combinaciones de paclitaxel / cisplatino (28).
      Es cierto que las connotaciones de costo son importantes, pero ellas deben efectuarse a partir de OPCIONES RAZONABLES, cientìficamente aceptadas, de tratamiento (de otro modo, se constituiría una falla profesional y ética de gravedad).
      La comparación de costos entre vinorelbina/cisplatino y paclitaxel/carboplatino es ampliamente favorable al primer esquema. Representa eso que el segundo esquema debe ser prohibido o excluido de la norma?

      A la luz de lo anteriormente expuesto, resulta indefendible la recomendación de carboplatino como agente único. En promedio, en diversos ensayos clínicos, el carboplatino como monodroga alcanzó una tasa de respuestas objetivas del 9%. Y no se trata de un producto de bajo costo, precisamente.
  • La intromisión de iniciativas subjetivas, contrarias a la literatura médica y sin sustento científico es frecuente en estas normativas.
  • Este proceder es inaceptable, particularmente en una norma entendida para validez nacional, y refrendada por un Ministro de la Nación.


      Es probable que no todos los pacientes con cáncer avanzado de pulmón a células no-pequeñas deban ser tratados con quimioterapia. Los beneficios de ésta son mucho más frecuentes en pacientes con un estado general muy bueno o excelente ("performance status" 0 -1, según puntaje del ECOG) (27). En pacientes respondedores o con enfermedad estable, que toleren bien el tratamiento, la duración ha sido tradicionalmente, de 6 ciclos de quimioterapia. Esto se debe primariamente a la toxicidad acumulativa del cisplatino. En pacientes no respondedores, no tiene sentido administrar más ciclos de tratamiento, y típicamente es posible determinar si éste es el caso luego de 2 o 3 ciclos de quimioterapia (24).

      Desde la óptica del uso racional de recursos, no se ha planteado un criterio médico: nadie debe recibir un tratamiento que resulta ineficaz, o que no le conviene desde la perspectiva de balance riesgo/beneficio. Hay tres ausencias importantes que no han sido considerados:

      Es notable que la política de "ahorro y ajuste" que destila este sector de la normativa haya pasado por alto el principio medular:

lo primero, el buen juicio médico, en otras palabras: la primacía de la necesidad sanitaria. Haciendo buena Medicina es como se utilizan mejor los recursos.


Segunda línea de quimioterapia en cáncer de pulmón, no a células pequeñas:

      Ni se la menciona.
      En contraste, la FDA ha aprobado el uso de docetaxel como quimioterapia de segunda línea en cáncer de pulmón (29) , en base a dos estudios aleatorizados, comparando docetaxel como agente único versus el mejor tratamiento de soporte (30) o bien versus vinorelbina o ifosfamida (31).


ADENOCARCINOMA COLO-RECTAL

      No se identifica qué recomendaciones corresponden a quimioterapia adyuvante (probablemente, con buena voluntad, se trate de los esquemas rotulados "Plan A"?)
      En las recomendaciones que deberían haberse incluido:
Plan B:
      Se describe un esquema de fluorouracilo como agente único, con la nota (sic) :"Es cuestionable el beneficio en término de sobrevida que brinda la combinación con leucovorina en relación a fluorouracilo monodroga, en cáncer de colon avanzado".

Objeción: Contrariamente al texto citado entre comillas, la literatura médica confirma la superioridad de los esquemas con fluorouracilo + leucovorina, respecto de fluorouracilo solo. El beneficio en sobrevida es estadísticamente significativo. En promedio, la sobrevida mediana es de unos 8 meses con fluorouracilo solo, y es de 13 meses con fluorouracilo + leucovorina.
32. Ehrlichmann C. Clinical Practice Forum Book. Amer. Soc. Clin. Oncol. Alexandria, pp107-109; 2000

Poon MA et al. J. Clin. Oncol. 9: 1967-72; 1991.
Piedbois P et al. J. Clin. Oncol. 10: 896-903; 1992.

Propuesta: Eliminar los esquemas con fluorouracilo como agente único en la quimioterapia del cáncer colo-rectal (con excepción de la combinación fluorouracilo + radioterapia en cáncer de recto).

Skibber JM, Minsky BD, Hoff PM. En. De Vita, p 1256-71; 2001


CANCER DE PANCREAS

      El esquema de fluorouracilo + leucovorina no es efectivo, y no se lo considera estándar de cuidado actual.


CARCINOIDE

      Es considerado un tumor pobremente respondedor, y no hay una recomendación estándar de quimioterapia. Por lo tanto, publicar una normativa propugnando el uso de quimioterapia tóxica e ineficaz es inapropiado.

      En contraste, lo que sí necesitarían los pacientes que presentasen diarrea como parte del síndrome carcinoide es control sintomático, con octreótido, un análogo de la somatostatina.

Propuestas:
  1. Eliminar las recomendaciones de quimioterapia para carcinoide.
  2. Explicitar que el análogo de la somatostatina es el octreótido.
          Un problema adicional es que dada la corta vida media de este fármaco, los pacientes que presentan un cuadro severo de diarrea podrían beneficiarse con la preparación inyectable de prolongada duración, en vez de las 3 o más dosis subcutáneas diarias. El inconveniente es que la preparación de prolongada duración (Sandostatin LAR) es de costo elevado. Sin embargo, la baja incidencia de carcinoide sintomático haría posible su cobertura, al representar un evento muy infrecuente cuyos criterios pueden ser pautados para la correcta identificación de pacientes candidatos (carcinoide, con síndrome presente, y con severidad tal que no sea controlado correctamente con tres inyecciones subcutáneas diarias).
  3. Identificar criterios médicos ( ver arriba) para la cobertura de la preparación de octreótido de prolongada duración.


CANCER DE PROSTATA

      Se ha ignorado la aprobación de la FDA: terapia sistémica hormonal en conjunción con radioterapia, en estadíos B2 y C prolonga la sobrevida (ver página de la FDA, particularmente: flutamida).

Enfermedad avanzada: Hay alguna explicación coherente - basada en literatura médica seria y actualizada - para indicar orquiectomía a un grupo de pacientes, en tanto que se administrará análogos LHRH + flutamida a otros?
      La norma debe tener criterios pre-establecidos, claros y científicamente validados, si pretende la coexistencia de dos opciones dramáticamente diferentes. Quién elige? Con qué bases?
      Una muestra adicional de la debilidad y del trato superficial que se da a los detalles de valor médico: no se identifica por sus nombres farmacológicos a los análogos de LH RH que se emplearán, ni sus dosis, ni la duración de tratamiento. Es llamativa la ausencia de toda este material. Los análogos de LHRH son costosos. Por qué una norma como la presente - centrada en el ahorro a cualquier precio, aunque haya que pasar por alto la evidencia científica y la buena práctica de la Medicina - no brinda orientación en este tema? Se planea efectuar orquiectomía a todos los pacientes?

Plan B:
      El empleo de ciproterona representa una desviación de los estándares internacionales - es un tratamiento groseramente subóptimo. Aún mas severa consideración merece la taxativa indicación de orquiectomía (castración quirúrgica) para los pacientes que fracasen con el tratamiento erróneo antes indicado.

Adicionalmente: además de ser un producto subóptimo para la indicación, la ciproterona es considerablemente más costosa que la flutamida (que sí tiene aprobación por la FDA para esta indicación , en combinación con análogos de LH-RH).

      Se ignoró la recomendación unánime de los expertos, en el sentido de indicar una supresión de flutamida en pacientes con enfermedad progresiva a pesar de tratamiento hormonal combinado. Tal supresión es - por definición - una medida terapéutica simple, sin costo medicamentoso, y no-tóxica. Las recomendaciones de manipulación hormonal posteriores a esta supresión son variadas, incluyendo entre otras opciones, la combinación de aminoglutetimida/hidrocortisona.

Quimioterapia:

Plan A:
      El esquema propuesto: adriamicina + fluorouracilo es obsoleto e inapropiado. Ninguno de los siguientes centros de referencia internacional (Memorial Sloan Kettering, Dana Farber, Univ. California San Francisco, MD Anderson Cancer Center) siquiera considera tal esquema actualmente. Con un par de comandos de computadora, se podría haber accedido a la base de datos PDQ, del Instituto Nacional del Cáncer de los EEUU, donde se listan y comentan (con referencias bibliográficas) los diferentes protocolos, separando lo estándar de lo experimental.

Plan B:
      Estramustina es un agente aprobado por la FDA para la indicación. Lamentablemente, el porcentaje de respuestas es mínimo, como agente único, y la incidencia de eventos tromboembólicos en estos pacientes - en general añosos y con co-morbilidad cardiovascular- no mejora la sobrevida.

      Se ignoró la aprobación de la FDA, de un esquema combinado de mitoxantrona y prednisona.


CANCER DE CABEZA Y CUELLO

Objeción: La proposición impresa en el documento (sic) : "Cisplatino podrá ser reemplazado por Carboplatino 300 mg/m2 (fundamentar cambio de acuerdo a condiciones clínicas del paciente)" acumula dos errores en una sola frase:

a)No hay evidencia concluyente que avale el reemplazo propuesto (carboplatino por cisplatino) en términos de eficacia terapéutica, en cáncer de cabeza y cuello.
b)En base a los conceptos farmacológicos modernos, expresar la dosis de carboplatino en mg/m2 lleva a marcadas fluctuaciones de exposición sistémica (área bajo la curva: concentración plasmática x tiempo), debido a variaciones de la función renal. Por lo mismo, se debe expresar la dosis en términos del área calculada según la fórmula de Calvert.

Propuesta: Eliminar dos errores en una sola acción, eliminando la proposición objetada. Sin lugar para el carboplatino en esta situación.


MELANOMA

      No hay un ordenamiento que separe la terapia adyuvante del tratamiento de enfermedad metastásica.

      Se ha ignorado la reciente aprobación de la FDA de un esquema con interferón alfa 2b intravenoso, seguido de interferón alfa 2b por vía subcutánea, en la terapia adyuvante de pacientes con melanoma de alto riesgo.

Plan A:
      DTIC como agente único es una terapéutica obsoleta.

Plan B.
      Las dosis de interferón propuestas serían consideradas sub-standard por la mayoría de los expertos en el tema.

Plan C:
      El grupo de investigadores que desarrolló el esquema CVD en el Hospital MD Anderson, de Houston, Texas, ya no lo utiliza (salvo situaciones extenuantes) si no es en combinación con interleuquina 2 e interferón. Este esquema, compuesto por productos aprobados para la indicación, y uno de los pocos que genera respuestas completas duraderas, ha sido ignorado en esta propuesta.


CARCINOMA DE PRIMITIVO DESCONOCIDO

      Por definición, el tratamiento de esta categoría de pacientes representa un dilema. Agrava el panorama saber que hasta el 40% de los casos ni siquiera tienen un diagnóstico preciso del tumor primitivo al momento de la autopsia. Por lo tanto, la recomendación estándar trata de:

a) minimizar las molestias al paciente, reduciendo el número de estudios de "búsqueda ciega del tumor primitivo"
b)realizar esfuerzos para identificar los tumores tratables (linfomas, carcinomas germinales, cáncer de ovario, mama o próstata, cáncer de pulmón a pequeñas células).
c)Seleccionar muy cuidadosamente los (pocos) pacientes de este heterogéneo grupo que serán expuestos a quimioterapia.

      Sin dudas, el grupo de investigadores liderado por el Dr. A. Greco, de Tennessee, EEUU, es el que más intensa y productivamente ha trabajado en el tema. Sus recomendaciones de quimioterapia (que representan el estándar de referencia en el mundo) son:
  1. La quimioterapia paliativa para el paciente con adenocarcinoma de primitivo desconocido (luego de haber separado las patologías que requieran otra terapia) y buen estado general, a menudo consiste en fluorouracilo y leucovorina.
  2. Los pacientes en mal estado general a menudo obtienen mejor resultado global con tratamiento sintomático solamente.
  3. En pacientes con carcinoma pobremente diferenciado, o con carcinoma pobremente diferenciado y buen estado general, la quimioterapia basada en cisplatino es considerada estándar Greco FA (editor). Handbook of commonly used chemotherapy regimens. Precept Press, Chicago, p. 135-36; 1996.
      Este grupo comunicó resultados muy alentadores, con una sobrevida a largo plazo de 15%, en pacientes seleccionados tratados con cisplatino / etopósido / bleomicina
Greco FA et al. Ann. Intern. Med. 104: 547-556; 1986.

Sugerencia:
      Seguir las recomendaciones del grupo que lidera mundialmente el tema.
      Eliminar toda otra recomendación - que no podrá competir en experiencia y resultados con el grupo del Dr. Greco.

FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS HEMOPOYETICAS:
      La falta de una normativa constituye en sí toda una declaración.
      La Asociación Americana de Oncología Clínica publica regularmente la actualización de sus recomendaciones sobre el uso apropiado de estos costosos agentes biológicos ( )

American Society of Clinical Oncology. J. Clin. Oncol. 14: 1957-60; 1996.


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