DROGAS ANTINEOPLÁSICAS

DROGAS ANTINEOPLÁSICAS

I. FARMACOLOGÍA DE AGENTES CITOTÓXICOS UTILIZADOS EN ONCOLOGÍA GINECOLÓGICA

Presenta: Dr. Pedro M. Politi. Oncólogo clínico, Equipo Interdisciplinario de Oncologia

Abril de 2000

Nota: Se requiere permiso del autor para emplear este material en conferencias o presentaciones de cualquier tipo. Consulte con el Webmaster.

TABLA 1. AGENTES ANTINEOPLASICOS SELECTOS (#)

Grupo	Drogas	Aprobación por FDA	Uso standard
1. ALQUILANTES	CICLOFOSFAMIDA		Mama, Ov
	IFOSFAMIDA		Cervix
	MELFALAN		Ovario

	CISPLATINO		Ovario, Cervix
	CARBOPLATINO		Ovario
	OXALIPLATINO (*)		Colon 2ª. línea

2. TAXANOS	PACLITAXEL	Ovario, mama	Ovario, mama
	DOCETAXEL	Mama	Mama

3. VINCAS	VINCRISTINA
	VINORELBINA (*)	Mama	Mama

4. INHIB. TOPO 1	TOPOTECAN (*)	Ovario 2ª.	Ovario 2ª.

5. INHIB. TOPO 2	ETOPOSIDO

6. ANTRACICLINAS	DOXORUBICINA	Mama, Ov, end.	Mama, Ov, end
	EPIRUBICINA	Mama	Mama, Ov
	DOXORUBICINA liposomal (*)
		Ovario 2ª.	Ovario 2ª.

7. BLEOMICINA			Cervix

8. ANTIMETABOLITOS	FLUOROURACILO		Mama
	METOTREXATO		Mama, corio
	GEMCITABINA (*)

(#): La lista [parcial e incompleta en cuanto a citotóxicos], no incluye tampoco hormonas ni agentes inmunológicos. Se listan las aprobaciones de FDA relevantes para la Oncología ginecológica.
Nota: Muchas drogas que se hallan en el mercado desde hace décadas han pasado a ser de uso standard en determinadas patologías, pero no han sido presentadas nuevamente para aprobación de la indicación por FDA.
(*): De aparición relativamente reciente en la Argentina ( en los últimos 1 a 8 a.).
Oxaliplatino y gemcitabina se listan por el interés que generan estudios de investigación recientes. No pertenecen al manejo standard de tumores ginecológicos, a la fecha (abril 2000).

TABLA 2. PROTECTORES DE LA TOXICIDAD DE LA QUIMIOTERAPIA

Uso establecido según sistemáticas:	1. ANTIEMETICOS	DEXAMETASONA, METOCLOPRAMIDA, ONDANSETRON, GRANISETRON
	2. PREVENCION o TRATAMIENTO DE ESTOMATITIS/ MUCOSITIS	HIELO PICADO o HELADO, ANTIACIDOS EN BUCHES, BICARBONATO EN BUCHES, LIDOCAINA, LOPERAMIDA
	3. ESTIMULANTES DE COLONIAS	LENOGRASTIM G-CSF glicosilado (Granocyte), FILGRASTIM G-CSF (Neupogen), MOLGRAMOSTIN GM-CSF (Leucomax), ERITROPOYETINA
Protectores de Uso Controvertido:	4. CARDIOPROTECCION	DEXRAZOXANO (**)
	5. NEFRO/NEUROPROTECCION	AMIFOSTINE (***)

**: Aprobado por FDA para uso luego de una dosis acumulativa de 300 mg/m2 de doxorubicina (es decir, no en el tratamiento inicial con doxorubicina)
***: Recientemente aprobado por la FDA para prevenir la atrofia de glándulas salivares por radioterapia.

TABLA 3. AGENTES ALQUILANTES - Conceptos farmacológicos

-Absorción digestiva errática. Frecuente uso i.v.
-Generan metabolitos reactivos
-Forman complejos covalentes con el ADN
-Elevada pendiente Dosis – Respuesta in vitro
-Toxicidad limitante:	Mielosupresión
-Melfalan : nadir tardío.	Mayor toxicidad por vía i.v.
-Mutagénicos, teratogénicos, carcinogénicos (leucemia)
-Mecanismo de resistencia 1:	Tioles, glutatión celular
-Mecanismo de resistencia 2:	Reparación del ADN
-Combinaciones usuales:	con platinos, taxanos, adria.

TABLA 4. ANALISIS COMPARATIVO: Ciclofosfamida vs. Ifosfamida

	CICLOFOSFAMIDA	IFOSFAMIDA
Usos	Oral	Bolo i.v. d x 5
	Bolo i.v.	Infusión continua
		CON MESNA (i.v. u oral? )
DLT	Mielosupresión	Mielosupresión
		Cistitis hemorrágica
Otras toxicidadesfrecuentes	Alopecia	Alopecia
	Onicopatía	Acidosis tubular renal
	Cistitis hemorrágica
	Hiperpigmentación
Inusuales	SIADH
	Cardiotoxicidad
	Leucemogénesis	Leucemogénesis
Costo	Bajo	Sustancialmente mayor

TABLA 5. Comparación entre taxanos:

	PACLITAXEL vs.	DOCETAXEL
	(TAXOL)	(TAXOTERE)
Origen	EEUU	Francia
Estructura	Compleja	Compleja
Solvente	Tóxico: Cremofor	Poco tóxico: Tween
	(Modifica Fcinética Del taxano)	(No modifica Fcinética del taxano)
Infusión	Frasco de vidrio	1 hora, en D/A o S/F
Tubuladura	siliconada	No problem
	Filtro en línea	No problem
Premedicación	Corticoides	Corticoides
	Antihistamínicos?
Tox. Limit.	Neutropenia	Neutropenia
	Neuropatía	Edemas y dermatitis
Nadir	día 10–14	día 8
Neutropenia Febril	1 %	1–5% aprox.
Precaución	Radioterapia previa	Hepatograma: No usar si elevadas enzimas y bilirrubina
Tox. Irreversible	Neuropatía G3-4
Aprobación FDA	Ovario, Mama	Mama, Pulmón 2ª línea
	Kaposi, pulmón
Fase II en ovario	sí, muchas	sí
Fase III en ovario	sí	.
Esquema	1, 3, 24, 96 hs? c/ 21d	1 hora, cada 21 d.
	Semanal	Semanal

TABLA 6. DERIVADOS DEL PLATINO

	CISPLATINO	CARBOPLATINO	*OXALIPLATINO ()**
Estructura	Inorgánico	Orgánico	DACH
Compatibilidad	Salina	Salina o D/A	D / A
No utilizar	Aluminio		Aluminio
			Alcalinos
Pasaje a SNC	Pobre	Regular	Pobre
Excreción	Renal	Renal	Renal
Emesis	Severa	Mínima	Regular
Neuropatía	Severa	Moder-Severa	Severa-Sensitiva
Intolerancia al frío	no	no	sí
Disfagia	no	no	sí
Laringoespasmo	Ocasional	Raro	Regular
Ototoxicidad	Severa	Moder-Severa	No usual
Mielotoxicidad	Modesta	Severa	Moderada
	Anemia	Plaquetas	Neutróf.
	Neutropenia	Neutropenia	Anemia
		Anemia	Plaquetas

*: El oxaliplatino no ha sido aprobado en Europa ni en EEUU para el tratamiento de tumores ginecológicos. Hay estudios de fase I y II en pacientes con ca. Ovárico o cervical, refractarias o recaídas a platino. La inclusión de oxaliplatino pretende generar una comparación más amplia. No se recomienda su uso en cáncer ginecológico fuera de un protocolo de investigación.

TABLA 7. TOPOTECAN ( Hycamtin NR )

-Inhibidor de topoisomerasa I
-Indicaciones aprobadas por FDA:
-Ca. Ovárico, 2da línea
-Ca. Pulmón a peq. Células, 2da línea
-Esquema usual: d x 5 (cinco días consecutivos)
-Cinética multiexponencial. Vida media: 2-3 hs.
-Ligadura proteica: 35%
-Inestable. Hidrólisis (inactivación) a pH fisiológico
-Excreción renal: 30% como droga activa
-Toxicidad limitante: neutropenia
-Neutropenia febril: 25%
-Transfusión de plaquetas requerida: 13%
-Elevado costo si se indica G-CSF profilácticamente
-Análisis comparativo con opciones para 2da línea

TABLA 8. ANTRACICLINAS

-Generan radicales libres, inhiben topo II, se intercalan en el ADN
-Múltiples mecanismos de resistencia: MDR (glicoproteína P), reparación de ADN, detoxificación, mutaciones de topoisomerasa II
-Toxicidad limitante: mielotoxicidad
-Cardiotoxicidad acumulativa. Por radicales libres
-Necrosis por extravasación.
Prevención: Buena técnica
Tratamiento: No retirar la aguja inmediatamente, aspirar lo posible, no reposicionar la aguja y no inyectar NADA en la zona. Topicar con DMSO (dimetil sulfóxido, pincelado sobre la piel), y frecuentemente se requiere cirugía plástica.
-Protector (dexrazoxano): costoso, mielosupresor
-Discutible diferencia entre Adriamicina y Epirubicina
-Costo 50% mayor para Epirubicina
-Nuevo desarrollo en antraciclinas : inclusión en liposomas, recubiertos con polietilenglicol [PEG] (Caelyx NR en Argentina y Europa; Doxil en USA)
-Prolongada permanencia en el plasma : mejor producto Conc. x tiempo
-Mejor relación de niveles en tumor vs. tejido normal, respecto de doxorubicina convencional.
-Menor cardiotoxicidad, no necrosis por extravasación
-Toxicidad limitante: dermopatía descamativa
-Aprobación por FDA: Ca ovárico 2ª línea, y sarcoma de Kaposi asociado al SIDA.
-Precio local elevado. En investigación clínica en ca. Mamario y otros.

Nota: Otras dos antraciclinas liposomales: Daunomicina (DaunoXome), sin usos en oncología ginecológica (aprobada en USA para sarcoma de Kaposi), y TLC-99 (otra doxorubicina liposomal, sin PEG, aún en investigación).