CÁNCER DE PULMÓN

Epidemiología. Etiología. Biología molecular. Prevención

Dr. Pedro M. Politi



RESUMEN

"Argentinos, a las cosas", Ortega y Gasset

        El cáncer de pulmón es una enfermedad cuyo principal agente causal es tan conocido como evitable (el humo del tabaco). Teniendo en cuenta que los resultados terapéuticos son modestos con las modalidades disponibles, y no habiendo a la vista ningún agente con potencialidad de prevenir el cáncer de pulmón, lo más sensato y eficaz sería que ningún colega leyese más allá de este resumen (todos conocemos lo que sigue, pero el conocimiento sin acción es estéril) y echase inmediatamente manos a la obra para lograr que menos personas se expusiesen crónicamente al agente causal.

INTRODUCCIÓN

Lo que todos sabemos.

        El cáncer de pulmón es un serio problema de salud pública: es la primera causa de muerte por cáncer para ambos sexos en los EEUU (unas 160.000 muertes estimadas en 1999) (1). En nuestro país, ocupa el primer lugar en mortalidad por cáncer en varones, representando un 35% de todas las muertes por cáncer. Las tasas anuales de mortalidad por cáncer de pulmón en la Argentina, Uruguay y EEUU se presentan en la Tabla 1. La situación regional, sin embargo, puede ser peor que lo indicado por las cifras nacionales. Téngase en cuenta que en algunas provincias argentinas se han calculado tasas de mortalidad anual por cáncer de pulmón 50% superiores a la media nacional.

Tabla 1. Tasas anuales de mortalidad por cáncer de pulmón (por 100.000 habitantes)

PaísVaronesMujeres
Argentina396
Uruguay535.1
EEUU5621

Fuentes: Ca-A Cancer Journal for Clinicians, American Cancer Society, Atlanta, Georgia.
Vasallo JA y Barrios E (editores). Atlas de Mortalidad por Cáncer en el Uruguay. Comisión Honoraria de Lucha contra el Cáncer. Montevideo, 1994.

        A pesar de su importancia sanitaria, el cáncer de pulmón sólo ha merecido una fracción del presupuesto de investigación en cáncer en países desarrollados, muy por detrás de lo destinado a cáncer de mama o cáncer de próstata, por ejemplo (2). Tendamos un manto de piadoso silencio sobre el presupuesto nacional dedicado a combatir el cáncer... (interesante tópico para las asociaciones profesionales a escala nacional, seguramente).

        El cáncer de pulmón, con todo su correlato de sufrimiento, invalidez y muerte, es una carga que la sociedad no logra quitarse de encima, pudiendo hacerlo. El cáncer de pulmón está directamente ligado al hábito de fumar, voluntariamente elegido, y mantenido por décadas. Se trata de una enfermedad usualmente mortal, evitable, con una causa conocida, removible. Es una "enfermedad por elección". A pesar de ello, hay mínima iniciativa social para tomar acción sobre el factor causal: el humo del tabaco. Los cálculos efectuados para el estado de Florida (EEUU) estimaron que los costos totales en el área salud (directos e indirectos) causados por el consumo de tabaco representan $ 2 por cada paquete de cigarrillos vendido. Los impuestos totales en cada paquete suman $ 0.58. En otras palabras, aún para el estado, que recibe un beneficio económico del tabaco bajo la forma de impuestos, el "negocio" no es rentable. Este cálculo es meramente económico, y no incluye ninguna ponderación por los aspectos humanos (sufrimiento, muerte) involucrados.

El tabaco no es negocio, ni para el estado ni para la población.

EPIDEMIOLOGÍA

        Sobrada evidencia indica que el humo del tabaco juega un rol fundamental en el desarrollo del cáncer de pulmón (en mucho menor grado, otros contaminantes ambientales participan en su génesis). El cáncer de pulmón era poco común antes de 1930. Luego de la popularización del hábito de fumar, la incidencia de cáncer de pulmón aumentó dramáticamente, de 11 por 100.000 en 1940, a 73 por 100.000 en 1982. Con cambios en la prevalencia del hábito de fumar, la incidencia de cáncer de pulmón se ha estabilizado en varones en EEUU. Sin embargo, la incidencia en mujeres aumentó de 6 por 100.000 en 1960 a 28 por 100.000 en 1987, y la mortalidad por cáncer de pulmón en mujeres superó a la debida a cáncer de mama, siempre según cifras de los EEUU (3).

        En nuestro país, el cáncer de pulmón es la primera causa de muerte por cáncer en varones, en tanto que en mujeres, el cáncer de mama -por el momento- lo sobrepasa en mortalidad.

        La evolución del hábito de fumar en la población muestra declinación en individuos con estudios terciarios. Si bien disminuye en varones adultos, aumenta en mujeres y en adolescentes.

        La incidencia mayor del cáncer de pulmón se ubica entre los 55 y 65 años, con casos reportados más comúnmente entre los 35 y 75 años de edad.

Factores de riesgo

1. Tabaquismo

        El factor de riesgo más importante asociado con el desarrollo de cáncer de pulmón es el hábito de fumar cigarrillos. Se estima que un 90% de las muertes por cáncer de pulmón en varones, y 75-80% de las muertes por la misma causa en mujeres se relacionan directamente con el hábito de fumar, al menos en los EEUU (3,4).
La evidencia que vincula tabaquismo con cáncer de pulmón proviene de las siguientes observaciones (3):

        El humo que emerge de un cigarrillo es un aerosol que contiene unas 1010 partículas/ml. Aproximadamente 95% del humo es una mezcla de gases, principalmente nitrógeno, oxígeno y dióxido de carbono. La fase particulada contiene al menos 3500 componentes y la mayor parte de los carcinógenos. Hay 55 carcinógenos en el humo del tabaco que han sido evaluados por la Agencia Internacional para la Investigación en Cáncer (IARC), y para los cuales hay "evidencia suficiente de carcinogenicidad" en animales de laboratorio o en humanos (4).

Adiós a un mito: "la pipa y los cigarros son menos riesgosos que el cigarrillo".

        No son pocos los profesionales de la salud que piensan que fumar cigarros o tabaco en pipa tiene un bajo potencial carcinogénico a nivel pulmonar. Sin embargo, un estudio reciente contradice ese prejuicio erróneo: el riesgo es similar. Más aún, las relaciones dosis-riesgo son similares (5).

"Haz recorrido un largo camino, muchacha"

        En la última década, la incidencia de cáncer de pulmón tendió a estabilizarse en varones, en tanto que continuó elevándose progresivamente en mujeres. Además, ha habido un incremento de 500% en la mortalidad por cáncer de pulmón en mujeres norteamericanas, desde 1950 (6).

        La susceptibilidad a los carcinógenos del tabaco (dosis por dosis) es mayor en mujeres. Un estudio caso-control de la American Health Foundation (6) comparó 1108 varones y 781 mujeres con cáncer de pulmón (todos los tipos histológicos) con 2070 sujetos control (1122 varones y 948 mujeres). Al analizar curvas dosis-respuesta (vinculando exposición al tabaco con el riesgo relativo de cáncer de pulmón), el riesgo relativo fue 1.2 a 1.7 veces mayor en mujeres que en varones para cada grupo histológico principal de cáncer de pulmón. Estas diferencias fueron más marcadas para adenocarcinoma y carcinoma a células pequeñas.

        Las posibles explicaciones mecanísticas para estos hallazgos incluyen: más lenta depuración plasmática y metabolismo de la nicotina en mujeres, diferencia en los niveles o actividad de citocromos P-450 requeridos para activar (o detoxificar) carcinógenos, y potencialmente, efectos hormonales sobre el desarrollo tumoral (incluyendo -entre otros- efectos de estrógenos sobre el nivel de citocromos P-450).

        Los cambios en el epitelio bronquial inducidos por el humo del tabaco son diferentes en mujeres y en hombres. Mediante una técnica broncoscópica de fluorescencia, Lam y colaboradores (7) localizaron lesiones preinvasivas (no-invasivas) de 1 mm de diámetro o más, de alto riesgo de transformación en carcinoma invasor, y carcinomas invasores en el árbol bronquial accesible a un fibroendoscopio. Se observó una menor incidencia de lesiones centrales en mujeres, probablemente consistente con la mayor frecuencia de adenocarcinoma. Llamativamente, hubo una correlación relativamente pobre entre obstrucción de la vía aérea y lesiones bronquiales preinvasivas - a diferencia de lo hallado en varones. Este hallazgo pone en duda el valor de estudios espirométricos como método de "screening" para seleccionar pacientes de alto riesgo para cáncer de pulmón.

2. Tabaquismo pasivo ("Coff, coff")

        El rol del humo de tabaco inhalado involuntariamente (tabaquismo pasivo) genera controversia. Se ha estimado que el riesgo relativo de desarrollar cáncer de pulmón en no fumadores expuestos pasivamente al humo de tabaco es de 1.35. En una revisión de estudios epidemiológicos, se halló un significativo incremento en el riesgo, estimándose que un 25% de los casos de cáncer de pulmón en no-fumadores estarían relacionados con el tabaquismo pasivo. El tema tiene importancia en sus aspectos sociales y legales. La exposición involuntaria al humo de tabaco ("tabaquismo pasivo") ha sido declarada "carcinogénica" por la Agencia de Protección del Medio Ambiente (E.P.A.) de los EEUU (E.P.A.), basándose en la correlación entre exposición pasiva al humo de cigarrillo y el desarrollo de cáncer de pulmón (3).

3. Asbesto

        La exposición al asbesto incrementa el riesgo de cáncer de pulmón. En su mayor parte, la exposición tiene un origen laboral (plomeros, trabajadores de astilleros). En Gran Bretaña, el riesgo relativo de cáncer de pulmón en trabajadores expuestos laboralmente a asbestos fue de 1.4 a 2.6. Cuando se agrega tabaquismo, el riesgo relativo sube a 28.8 (3).

4. Radón

        Las concentraciones de radón son mayores en excavaciones mal ventiladas. La exposición a radón se asocia con riesgo aumentado de cáncer de pulmón; unas 10 veces superior en mineros fumadores que en los que no fuman.

5. Dieta

        Diversos estudios retrospectivos han señalado una correlación inversa entre la ingesta de beta-caroteno y el riesgo de cáncer de pulmón. También se observó menor incidencia de cáncer de pulmón en poblaciones con mayor ingesta de vegetales frescos, carotenoides, y vitamina C.

        Desafortunadamente, estos estudios sólo pueden señalar una orientación preliminar, ya que numerosos factores pueden asociarse (co-segregarse) con mayor ingesta de estos nutrientes. El uso de suplementos vitamínicos "antioxidantes" no ha disminuido ( y en fumadores, ha incrementado) el riesgo de cáncer de pulmón en grandes estudios clínicos controlados , especialmente diseñados para poner a prueba la hipótesis de una posible prevención. (Véase Quimioprevención).

6. Predisposición genética. Puntos por aclarar.

        Sólo 15-20% de los fumadores desarrolla cáncer de pulmón durante su vida. Qué co-factores son necesarios? Posiblemente, la susceptibilidad individual dependa en parte del balance entre activación metabólica y detoxificación de los carcinógenos. Por otra parte, los procesos de reparación del ADN son importantes para determinar si el complejo covalente carcinógeno-ADN persistirá o no (4).

        El riesgo de cáncer de pulmón parece aumentado en determinadas familias. El patrón metabólico para drogas y carcinógenos, mediado por isoenzimas del sistema microsomal de citocromos P-450 puede jugar un rol en la activación (y también en la detoxificación) de carcinógenos ambientales, incluyendo particularmente, los carcinógenos presentes en el humo del tabaco. Por ejemplo, los individuos con capacidad de metabolizar más extensamente la debrisoquina (empleada solamente como marcador de actividad de una isoenzima microsomal), tienen mayor riesgo de desarrollar cáncer de pulmón (8).

ASPECTOS MECANÍSTICOS

Carcinógenos en el humo del tabaco

        La complejidad química del humo del tabaco lleva a cierta confusión sobre los mecanismos por los cuales causa cáncer de pulmón. Entre los múltiples compnentes del humo del tabaco, hay al menos 20 carcinógenos que positivamente causan tumores de pulmón en animales de laboratorios o en humanos (4). Entre ellos, los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP) y una nitrosamina (4 metilnitrosamino-piridil-butanona) juegan un rol importante. Estos y otros carcinógenos en el humo del tabaco interactúan con el ADN y causan cambios genéticos.
        Los carcinógenos son el eslabón entre la adicción a la nicotina y el cáncer de pulmón (4); requieren activación metabólica para ejercer sus efectos, y son sustrato de reacciones metabólicas detoxificantes. El balance entre activación y detoxificación varía marcadamente para cada individuo, y afecta su riesgo de cáncer.

        El proceso de activación metabólica lleva a la formación de complejos covalentes y estables (llamados "aductos") entre el ADN y metabolitos carcinógenos. Si estos aductos escapan a los mecanismos celulares de reparación y persisten, pueden llevar a errores en el código genético, resultando en una mutación permanente. Las células con ADN dañado pueden ser removidas por apoptosis (muerte celular programada). Si ocurre una mutación permanente en una región crítica de un oncogen o de un gen supresor de tumor, esto puede llevar a la activación del oncogen - o a la inactivación del gen supresor. Múltiples eventos de este tipo llevan a la formación de células aberrantes, con pérdida de mecanismos de control de la proliferación y, finalmente, al cáncer de pulmón (4).

        Debido a que la exposición al tabaco es crónica, sería dable esperar que se alcanzase un nivel de equilibrio de aductos, como resultado de los efectos contrapuestos de daño y reparación del ADN.

        La interacción directa entre carcinógenos activados y genes críticos, como el gen supresor tumoral, p53, y el oncogen K-ras, permite explicar aspectos de la carcinogénesis pulmonar por tabaco.

PREVENCIÓN

        Teniendo en cuenta que el cáncer de pulmón avanzado conlleva un mal pronóstico, es crítico desarrollar programas de prevención eficaces, prácticos y de costo aceptable.

Supresión del hábito de fumar

        El atractivo de este enfoque es múltiple: hay disminución de riesgo cardiovascular, así como disminución en la probabilidad de desarrollar bronquitis crónica, enfisema, o cáncer de pulmón. Sin embargo, el cese efectivo del tabaquismo requiere ayuda profesional, y la disminución sustancial del riesgo de cáncer de pulmón es extremadamente lenta: se requiere más de una década de supresión del tabaco para llegar a niveles de riesgo cercanos a los de la población no fumadora. Estudios endoscópicos con técnicas de fluorescencia altamente sensibles detectaron la persistencia de lesiones preinvasivas de alto grado en el árbol bronquial de individuos que habían dejado de fumar 10 años atrás (7). Por lo tanto, lo mejor sería no comenzar a fumar.

" Be smart, don't start" (Sea inteligente, no empiece)

O bien... "Médico, cúrate a tí mismo"

(Cuál es la suya?)

        Seguramente hay margen para mejorar en este campo: al menos el 25 % de la población norteamericana fuma, a pesar de intensas campañas y legislación anti-tabaco, y en nuestro país, el porcentaje de fumadores es aún mayor.

Acciones públicas tendientes a disminuir el número de menores que fuman o se inician en el hábito de fumar.

        En este campo existe un gran vacío, particularmente en nuestro país.

Identificación de individuos (o poblaciones) altamente susceptibles

        Esta estrategia tiene como ventaja innegable la posibilidad de focalizar los esfuerzos en un subgrupo de alto riesgo, con lo cual cualquier intervención sería más costo-efectiva.

Quimioprevención

        Hasta el momento, no se ha identificado un agente (sea fármaco o micronutriente) que efectivamente disminuya el riesgo de cáncer de pulmón en fumadores. Hubo al menos dos estudios randomizados contra placebo que debieron ser interrumpidos debido a un significativo incremento de la aparición de cáncer de pulmón en pacientes que recibían retinoides o beta-caroteno, en comparación con el grupo placebo (9, 10).

No se recomienda la administración de ninguna sustancia como potencial "quimioprevención". No sólo no protegen, sino que algunas (beta-caroteno) son definitivamente perjudiciales: aumentan el riesgo de cáncer de pulmón.

        Los estudios de quimioprevención enfrentan formidables dificultades: se requiere un gran número de pacientes, a fin de alcanzar un apropiado poder estadístico (es decir, para no dejar de detectar una diferencia numéricamente modesta, que aún sería médicamente valiosa). Además, el proceso de transformación maligna es sumamente lento, por lo que el agente potencialmente protector debería ser administrado por un tiempo prolongado. Debido al mismo motivo, sería deseable "end points" intermedios (monitoreables en ensayos de más breve duración) para emplearlos en estudios de potenciales agentes de quimioprevención. Uno de estos "end points" intermedios es la metaplasia escamosa hallada en el epitelio bronquial de los fumadores; otro, la expresión del receptor beta del ácido retinoico (frecuentemente disminuida en el epitelio bronquial de fumadores).

        Los retinoides fueron considerados compuestos promisorios debido a que participan en el crecimiento y diferenciación celular, y han mostrado actividad interesante en estudios preclínicos. El ácido 13-cis-retinoico, sin embargo, no tuvo efecto cuando se empleó la metaplasia escamosa bronquial como "end point" en fumadores (11). Sin embargo, en un estudio piloto con un número reducido de voluntarios, fumadores crónicos, el ácido 13-cis-retinoico generó un significativo incremento de la expresión del receptor beta del ácido retinoico (12). Estos últimos resultados apoyaron la puesta en marcha de un ensayo de quimioprevención en fase III.

REFERENCIAS

  1. Murphy GP, Lawrence W Jr, Lenhard RE Jr. Oncología Clínica. Manual de la American Cancer Society. 2da Ed. Organización Panamericana de la Salud. Washington, DC. 1996.
  2. Shaw GL. Additional clues to lung cancer risk. Cancer Investigation 1999; 17: 661-662.
  3. Huber MH, Lippman SM. Non-small cell lung cancer. En: Pazdur R (editor). Medical Oncology. A comprehensive review. PRR, Huntington, NY, 1993, p127-146.
  4. Hecht S. Tobacco smoke carcinogens and lung cancer. J. Natl. Cancer Inst. 1999; 91: 1194-1210.
  5. Boffetta P, Pershagen G, Jockel K-H, et al. Cigar and pipe smoking and lung cancer risk: a multicenter study from Europe. J. Natl. Cancer Inst. 1999; 91: 697-701.
  6. Zang EA, Wynder EL. Differences in lung cancer risk between men and women: examination of the evidence. J. Natl. Cancer Inst. 1996; 88: 183-192.
  7. Lam S, leRiche JC, Zheng Y, et al. Sex-related differences in bronchial epithelial changes associated with tobacco smoking. J. Natl. Cancer Inst. 1999; 91: 691-696.
  8. Spitz MR, Wei Q, Li G, Wu X. Genetic susceptibility to tobacco carcinogenesis. Cancer Investigation 1999; 17: 645-654.
  9. Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group. The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other canceers in male smokers. N Engl J Med 1994; 330: 1029-1035.
  10. Beta Carotene fails to prevent cancer in two major studies; CARET intervention stopped. J. Natl. Cancer Inst. 1996; 88: 145.
  11. Lee JS, Lippman SM, Benner SE, et al. Randomized placebo-controlled trial of isotretinoin in chemoprevention of bronchial squamous metaplasia. J. Clin. Oncol. 1994; 12: 937-945.
  12. Ayoub J, Jean-Francois R, Cormier Y, Meyer D, Ying Y, Major P, Desjardins C, Bradley WEC. Placebo-controlled trial of 13-cis-retinoic acid activity on retinoic acid receptor-beta expression in a population at high risk: Implications for chemoprevention of lung cancer. J. Clin. Oncol. 1999; 17: 3546-3552.