EMERGENCIAS

METABÓLICAS EN

ONCOLOGÍA

  

Dra. Susana B. Etchegoyen

Médica Internista,

Equipo Interdisciplinario de Oncología

 

e-mail: setchegoye@intramed.net.ar



Presentado en:

Escuela de Graduados,

Soc. Argentina de Obstetricia y Ginecología

 

Buenos Aires, mayo de 2003





·      HIPERCALCEMIA MALIGNA



·      HIPERURICEMIA



·      SINDROME DE LISIS TUMORAL






HIPERCALCEMIA  MALIGNA

 

 

 

EPIDEMIOLOGÍA:

·       Prevalencia de l5 a 20 casos por 100.000.

·       La incidencia varía de acuerdo al tipo de cancer subyacente.

·       Alta incidencia en:  Mieloma ,Cáncer de mama

(40%), Cáncer Epidermoide de cabeza y cuello,de esófago y de tiroides.

·       Intermedia en:  Ca de pulmón (no oat cell).

·       Baja incidencia en:  Ca de colon, próstata y oat cell.

 

EL HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO Y EL CANCER SON LAS DOS CAUSAS MÁS FRECUENTES DE HIPERCALCEMIA.

 

Diagnóstico diferencial:

 

Hiperparatiroidismo primario:habitualmente se presenta con hipercalcemia asintomática, crónica. Calcio sérico y PTH sérica aumentada.

 

 

Neoplasia: hipercalcemia aguda , sintomática.Calcio sérico elevado , con niveles normales o bajos de PTH, y

aumento sérico de proteínas relacionadas con PTH.





MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE HIPERCALCEMIA



Síntomas y signos inespecíficos:

·       deshidratación

·       fatiga

·       anorexia

·       náuseas

·       poliuria

·       polidpsia

·       constipación.

Síntomas y signos neurológicos:

·       Comienza con debilidad muscular, letargia, apatía e hiporreflexia.

·       Progresa a alteración profunda del sensorio, conducta psicótica, convulsiones, coma y muerte.

 

CONSIDERAR HIPERCALCEMIA EN LOS DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES ANTE DETERIORO DEL SENSORIO !

 

La hipercalcemia prolongada genera daño permanente en los túbulos renales:

·       acidosis tubular renal

·       glucosuria

·       aminoaciduria

·       hiperfosfaturia.

 

 

Alteraciones en el ECG:

·       Acortamiento del segmento QT

·       Ensanchamiento de la onda T

·       Acortamiento del intervalo PR

·       Bradicardia; arritmias auriculares y ventriculares.

La elevación brusca del calcio sérico puede provocar muerte súbita por arritmia cardíaca.

 

CONSIDERAR HIPERCALCEMIA ENTRE LOS DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES EN ARRITMIAS



 

FISIOPATOGENIA

 

 

Aunque más del 80 % de los pacientes oncológicos con hipercalcemia presentan metástasis óseas, la magnitud del compromiso esquelético, no guarda relación proporcional con la elevación del calcio.

 

 

La osteolisis no es la principal causa generadora de hipercalcemia.

 

 

  

Actualmente sabemos que la hipercalcemia tumoral, es mediada por factores liberados por las células neoplásicas, que no solo generan resorción ósea, sino que secundariamente estimulan la reabsorción de calcio en el túbulo renal :

 

 

·       PTH Y PROTEÍNAS RELACIONADAS.

·       VITAMINA D:

·       PROSTAGLANDINAS.

·       CITOQUINAS.

 





PTH y proteínas relacionadas:

 

 

 

-Pacientes con perfil metabólico sugestivo de hipersecreción de PTH.(incremento reabsorción tubular de calcio, hipofosfatemia, fosfaturia, aumento del monofosfato sódico de adenosina, etc).

 

-Producción ectópica de PTH:  infrecuente.

 

-Caracterización de proteína relacionada con PTH: PTH-RP.

 

-Normalmente la PTH-RP regula a través de otra proteína negativamente la diferenciación de los condrocitos.

 

-Sería uno de los principales generadores de hipercalcemia asociada a cancer.

 

-Niveles séricos muy aumentados en pacientes con tumores sólidos (particularmente con Ca epidermoide) y en 30% a 50% de las pacientes con Ca de mama e hipercalcemia.

 

-Niveles séricos elevados en pacientes con linfoma relacionado con el Virus Linfotropo de las Células T Humanas ( VLCTH, HTLV-I ) causante de leucemia aguda a células T (ATL).

 

-No aparece relacionada con mielomas y otras neoplasias hematológicas comunes.

 

-Su valor elevado en el tumor primario de mama se asocia con desarrollo más temprano de metástasis óseas.

 

-Diversos estudios muestran menor respuesta al tratamiento con bisfosfonatos en presencia de niveles elevados de esta proteína.





Vitamina D3:

 

-Niveles séricos elevados en: Mieloma, Linfoma Hodgkin y no Hodgkin . Ocasionalmente en tumores sólidos.

 

 

 

-Sin embargo en niveles inferiores que los que se asocian a hipercalcemia en sarcoidosis.

 

 

 

-Causa o simplemente marcador?.





Prostaglandinas:

 

- Fundamentalmente las de la serie E, tienen potentes acciones resortivas in vitro.

 

  

- Se las ha relacionado con hipercalcemia en Ca de mama.

 

  

-Podrían tener un importante papel en la génesis de osteolisis, pero altamente focalizada y con acción dependiente del tiempo.

 

 

 

- Se presentan en concentraciones séricas bajas en los pacientes con hipercalcemia asociada a cancer.

 

 

- Las AINE no resultan útiles en el tratamiento de la hipercalcemia. Y el efecto terapéutico de los corticoides es modesto, y ha sido recientemente cuestionado.

 





Citoquinas:

 

 

 

-El TGF alfa comparte parcialmente aminoácidos con el Factor de Crecimiento Epidérmico, se une al receptor de este y es un potente inductor de la resorción ósea solo o combinado con PTH-RP.

-El TGF beta segregado por los osteoblastos regula el crecimiento y la diferenciación de los osteoblastos.

 

 

-La Interleukina 6, aumenta la resorción ósea, actúa como factor de crecimiento autócrino en Mieloma, y podría estar asociada a la hipercalcemia en el Ca renal.

 

 

-Estimulan la resorción ósea: -Interleukina 1.

-Factor tumoral estimulante de colonias.

-Factor de necrosis tumoral beta.(linfotoxina).

 

Nota: estas citoquinas también estarían involucradas en la resorción ósea acompañante de otras patologías, como la artritis reumatoidea.

 

Sin embargo: el tratamiento con interleukinas recombinantes no genera hipercalcemia.

 

 

POCA EVIDENCIA AÚN SOBRE SU IMPORTANCIA COMO MEDIADORES DE HIPERCALCEMIA

 





TRATAMIENTO DEL PACIENTE CON HIPERCALCEMIA

 

 

MEDIDAS GENERALES:

 

 

Objetivo: a) aumentar la excreción urinaria de calcio.

                b) inhibir la función de los osteoclastos.

 

 

Conducta:

-Evitar en lo posible la inmovilización.

-Evitar drogas que diminuyan excreción de Calcio

(diuréticos tiazídicos)

-Evitar drogas y situaciones que disminuyan el filtrado glomerular (AINE, y Antagonistas H2); hipovolemia.

- Indicar hidratación parenteral cuidadosa - no excesiva- , asociada o no al uso de diuréticos.

-Introducción precoz de tratamiento específico para la hipercalcemia.

 





MEDIDAS TERAPÉUTICAS ESPECÍFICAS:

 

Principales

·        Hidratación parenteral y diuréticos.

·        Bisfosfonatos en infusión intravenosa.

 

Alternativas

·        Nitrato de galio.

·        Calcitonina.

·        Corticosteroides.

·        Fosfatos.

·        Plicamicina(mitramicina).

 





Hidratación parenteral y diuréticos:

 

·        La cantidad de fluidos a administrar depende de la  estimación clínica del grado de deshidratación, el status cardiovascular, y la función renal.

 

La administración heroica de fluídos y la administración de diuréticos para forzar diuresis ya no constituyen el estándar de tratamiento.

 

Bisfosfonatos:



Los bisfosfonatos en infusión intravenosa constituyen las drogas de elección para el tratamiento de la hipercalcemia.



Mecanismo de acción: Se adsorben a la superficie de los crsitales de hidroxiapatita e interfieren en la remoción de calcio desde el hueso al bloquear la acción de los osteoclastos.

 

Drogas del grupo:        Pamidronato.( el más usado).

                            Alendronato.

                            etidronato

                            clodronato.

                            zoledronato.(Nuevo)

 

Farmacocinética: Drogas con baja biodisponibilidad por vía oral ( menos del 1%). Solo pamidronato y zoledronato se encuentran disponibles para la vía endovenosa.

 

Nota: la otra indicación de los bisfosfonatos (típicamente, por vía oral, y en tratamiento prolongado, es la prevención y tratamiento de la osteoporosis)

 

Posología, vía y dosis: Infusión de 60 a 90 mg de pamidronato en 250 ml de solución de dextrosa al 5 % en agua (también es compatible con solución fisiológica). Pasar en no menos de dos horas.

 

Nota: la posología recomendada para zoledrónico es de 4 a 8 mg i.v. en infusión de 15 min.

 

Efectos adversos; Irritación en el sitio de inyección.

(20 % ptes)                Sme flue-like.

Fiebre.

Hipocalcemia.

    Dependientes de la velocidad de infusión.

 

 

Nitrato de Galio:

 

Potente inhibidor de la resorción ósea. Se incorpora en el hueso y torna menos hidrosoluble a la hidroxiapatita.

Inhibe a la bomba de protones ATPasa dependiente en la membrana del osteoclasto.

 

ALGUNOS ESTUDIOS SUGIEREN EFICACIA SUPERIOR A LA DE LOS BISFOSFONATOS

 

Posología: 200 mg/m2/día, en infusión contínua hasta normocalcemia.

No administrar más de 5 días.

Mantener diuresis de 2000 ml/día mientras se administra.

 

Efectos adversos:    hipocalcemia tardía ( varios días después de suspendida la infusión.).

                               Nefrotoxocidad.

 

 

Calcitonina:

 

·        Aumenta la excreción renal y disminuye la resorción ósea.

·        Rápida acción: pico en 2 a 4 horas.

·        Respuesta máxima a las 48 horas. Disminuye luego en tratamiento contínuo.

·        Escasos efectos adversos ( hipersensibilidad).

·        Altas dosis ( 6-8 UI/kg cada 6 hs) se emplean para el tratamiento de la hipercalcemia aguda severa.

·        Debe administrarse por vía intramuscular.

·        Se debe asociar con bifosfonatos o Nitrato de Galio.

 

 

Corticoides:

 

·        In vitro disminuyen la resorción ósea de calcio.

·        Disminuyen la absorción digestiva de calcio.

Solo útiles para tumores que respondan a estas drogas.

 

Fosfatos:

 

El incremento de la concentración sérica de fosforo, inhibe la resorción de calcio en el hueso.

Su toxicidad severa :Calcificación en otros órganos.Hipocalcemia severa. Fallo renal.

es limitante.

 

 

Mitramicina:

 

·        Ejerce efecto citotóxico directo sobre los osteocalstos.

·        Administrar en infusión corta a dosis de 25 ug/kg, para una dosis total de 1.5 a 2 mg .

·        Máxima acción a las 24-48 hs.

·        Efectos adversos:    nauseas el más frecuente en dosis única.

Trombocitopenia, insuficiencia renal, y fallo hepático a dosis repetidas.

 





MANEJO DEL PACIENTE CON HIPERCALCEMIA

 

Criterios de internación para el paciente hipercalcémico:

 

·        Calcio sérico igual o mayor a 12.0 mg/dl.

·        Náuseas o vómitos.

·        Deshidratación.

·        Status mental alterado.

·        Insuficiencia renal.

·        Arritmia cardíaca.

·        Ileo , oclusión.

·        Paciente que viva solo.

·        Paciente con acceso limitado a asistencia médica.

 

 

Inversamente, es importante tener en cuenta el diagnóstico presuntivo de hipercalcemia ante cada uno de estos cuadros.

 





HIPERURICEMIA

 

 

·       Más frecuente en pacientes con tumores hematológicos:       Leucemias.

Linfomas de alto grado.

·       Más frecuente en los pacientes en tratamiento quimioterápico de estos tumores .

·       Menos común en tumores sólidos, que no suelen responder con abrupta y masiva citorreducción ante la quimioterapia.

·       Más frecuente en paciente con enfermedad renal previa ( especialmente en aquellos con obstrucción ureteral).

·       El mejor tratamiento es la prevención: 

 

1-Administrar previo al tratamiento, un plan              generoso de hidratación .

2-Administrar furosemida para aumentar el volumen urinario.

3-Alcalinizar la orina y mantenerla a un pH igual o superior a 7.con bicarbonato de sodio (50-100 mmol/l).

Administrar allopurinol en dosis de 300 a 900 mg una o dos veces por día. La vía oral suele ser suficiente y cómoda.

 





SINDROME DE LISIS TUMORAL

 

 

Fisiopatogenia: rápida salida desde el espacio intracelular de diferentes sustancias que alcanzan elevadísimas concentraciones séricas.

 

Caracterizado por: -hiperuricemia.

                               -hiperkalemia.( arritmias cardíacas)

                               -hiperfosfatemia.(fallo renal agudo, mayor hiperkalemia)

                               -hipocalcemia.(arritmias cardíacas, tetania)

 

 

Población en riesgo: Pacientes con tumores caracterizados por alta fracción de proliferación, altamente sensibles a quimioterapia.

·        Linfomas de alto grado.

·        Leucemias con recuento alto de leucocitos.

·        Menos frecuentemente, tumores sólidos.

 

 

Tratamientos que lo inducen:       -Drogas mielosupresoras.

                                                       -Interferon alfa.

                                                       -Tamoxifeno (inusual)

                                                       -Cladribina, fludarabina.

                                                        Inducción en leucemias,

                                               O en linfomas de grado intermedio o alto

                                                       -metotrexato intratecal.

 

 

Tratamiento:

 

IDENTIFICAR PACIENTES EN RIESGO Y PREVENIR

 

 

 

·        Comenzar hidratación parenteral 48 horas antes de iniciar tratamiento.

 

·        Corregir desequilibrios electrolíticos.

 

·        Prevenir hiperuricemia con allopurinol.

 

·        Control por laboratorio de :    Electrolitos plasmáticos.

Calcemia.

Fosfatemia.

Uricemia.

Creatininemia.

 

·        La hipocalcemia puede ser corregida con gluconato de calcio. Si persiste, debe administrarse Calcitriol

 

·        La hiperkalemia con K+ igual o mayor a 5 mEq/l debe ser tratada con:        - una resina de intercambio iónico Na+/K+(Ej: Kayexalate, l5 g  por vía oral cada 6 hs.).

-Terapia combinada de insulina + glucosa.

 

·        En caso de fallo renal agudo : -comenzar con diálisis tempranamente.