Modelos
animales en tumorigénesis y angiogénesis
Dr
Claudio J. Conti
Profesor, Universidad de
Texas, MD. Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA
La
conferencia del Dr. Conti se centró en el rol de los modelos animales en el
desarrollo de nuevas estrategias para el tratamiento del cáncer. El disertante
comenzó con una reseña de los modelos animales clásicos, tales como los
modelos de carcinogénesis y los xenotransplantes en ratones inmunocomprometidos
(“desnudos”). Los primeros han sido utilizados en sus orígenes para la
investigación de la carcinogénesis química y los efectos de carcinógenos
ambientales. Más recientemente han sido también utilizados para desarrollar
estrategias de prevención. En cuanto a los xenotransplantes, han sido
ampliamente utilizados como la mejor estrategia para estudiar el comportamiento in
vivo de líneas celulares originadas en cáncer humano, así como para
evaluar la sensibilidad de las células neoplásicas humanas de distinto origen,
ante distintas drogas antitumorales.
El
Prof. Conti señaló a continuación los cambios profundos que han afectado a
este campo de investigación con el advenimiento de animales genéticamente
modificados. La nueva tecnología ha
permitido introducir oncogenes o remover genes supresores en animales
experimentales. Más aún, la tecnología más reciente ha permitido también
remover genes en tejidos específicos y reemplazar los genes nomales del ratón
por genes que contienen mutataciones frecuentemente encontradas en tumores
humanos.
Los modelos animales, y en particular
estos modelos de animales genéticamete alterados, están ahora jugando un rol
muy important en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. La revolución
genómica ha permitido el clonado de miles de genes cuya función es poco
conocida. Parte de la caracterización de esos genes se hace usando modelos in
vitro, pero se ha visto que los efectos de muchos genes son específicos de
algunos tejidos, y por lo tanto su función no ha podido ser dilucidada en
cultivo de tejido. En este sentido, los modelos animales genéticamente
alterados, en concordancia con los estudios moleculares e in vitro, han
esclarecido caminos metabólicos que constituyen hoy los blancos moleculares de
preferencia para el desarrollo de nuevas terapias antineoplásicas. Además de
contribuir a disecar estos caminos metabólicos, los nuevos modelos
animales han permitido testear drogas contra estas funciones celualres in
vivo. A diferencia de los modelos animales clásicos, estos nuevos sistemas
han sido específicamente diseñados para reproducir fielmente los cambios
moleculares encontrados en el cáncer humano.
El expositor brindó dos ejemplos específicos del uso de animales transgénicos
y KO (con deleciones de genes críticos). Estos ejemplos se refirieron al
estudio de genes afectando el ciclo celular y la angiogénesis. Con respecto a
los primeros, el Dr. Conti mostró cómo los modelos animales habían podido
mostrar que la ciclina D1 (uno de los reguladores positivos de la proliferación
celular podía ser removido con mínimo efecto sobre las células normales, pero
con profundo efecto en las células tumorales.
Se observaron resultados similares para otros reguladores del ciclo
celular, y en particular para el Cdk4. Obviamente, esta disociación de efecto
entre las células tumorales y normales hace que estas moléculas sean
candidatos ideales para el desarrollo de estrategias antineoplásicas.
Con respecto a la angiogénesis, el Dr Conti presentó dos modelos
animales, uno con sobre-expresión
y otro con ablación del gen del VEGF, el factor angiogénico más reconocido.
Estos estudios están dirigidos a buscar estrategias para bloquear el desarrollo
vascular de los tumores.