Informe sobre la Séptima Conferencia Internacional sobre Terapia Adyuvante del Cáncer de Mama
Febrero 21-24, 2001. St. Gallen, Suiza
Tercera parte

 Comentario de los resúmenes, publicados en la revista The Breast,
Volumen 10, Suplemento 1, Febrero 2001
Análisis de: Pedro M. Politi,
Oncólogo clínico, Equipo Interdisciplinario de Oncologia.


Nota importante: Estos Comentarios Bibliográficos son provistos como una información para médicos. No están pensados como un Manual: "Hágalo Ud. Misma". Si Ud es paciente, o familiar o amigo/a de un paciente, haga lo correcto: consulte a un oncólogo. Sólo su médico sabe lo que es apropiado para el caso individual.

Dosis óptimas de quimioterapia adyuvante

        El Dr. R. Basser (Royal Melbourne Hospital, Victoria, Australia) abordó este tema. Su planteo partió de la base racional para para evitar la selección de clones resistentes: el uso de combinación de drogas exentas de resistencia cruzada, y el incremento de la "exposición sistémica" (producto de la concentración plasmática x tiempo de exposición a la droga). Los enfoques habitualmente empleados para lograr este último objetivo son el incremento en la dosis de cada droga, la reducción del intervalo entre dosis, o una combinación de ambos. Algunos regímenes muy agresivos así diseñados requieren el uso de factores estimulantes de colonias, o bien soporte con células progenitoras ("trasplante") para mitigar la toxicidad hematológica.
La primera pista de una relación dosis-respuesta para los agentes citotóxicos en cáncer de mama provino de datos clínicos retrospectivos. En cáncer de mama metastásico, se ha recolectado evidencia de ensayos clínicos randomizados, aplicable a las antraciclinas, la ciclofosfamida y los taxanos. Del mismo modo, se ha demostrado una relación entre dosis y sobrevida para antraciclinas y ciclofosfamida, en la terapia adyuvante. Sin embargo, desde un punto de vista riguroso, sólo puede afirmarse que se ha demostrado claramente la inferioridad de dosis inferiores a las estándar, comparadas con dosis estándar. Sin embargo, puede arguirse que "más no es necesariamente mejor", ya que la administración de quimioterapia adyuvante a intensidades de dosis (dosis en mg/m2, dividido el intervalo interdosis expresado en semanas) superiores a las estándar, no ha mostrado ventaja a la fecha (pero hay importantes estudios randomizados aún en curso).
        Actualmente, entonces, los ensayos clínicos avalan la necesidad de mantener (no incrementar, ni tampoco disminuir) la intensidad de dosis estándar en la quimioterapia adyuvante del cáncer de mama.


Secuencia y duración óptimas de la quimioterapia adyuvante
        Esta conferencia, brindada por M. Colleoni, en representación del Grupo Internacional de Estudio del Cáncer de Mama (IBCSG), abordó un tema complejo, que genera importante controversia. Como "perla" conceptual, se enfatizó que la eficacia de la terapia adyuvante sistémica depende de características del tratamiento así como de la paciente. Las decisiones terapéuticas se basan en el status de receptores estrogénicos (RE) y progestínicos (RP), y la edad y status pre- o postmenopáusico. Del mismo modo debe suceder con la duración y la secuencia (o tiempo de inicio) de la terapia sistémica con respecto a la cirugía. El IBCSG detectó una relación entre el inicio precoz de la quimioterapia adyuvante y la expresión de RE: las pacientes premenopáusicas con cáncer mamario axila-positivo y tumores RE-negativos tenían un mejor resultado si la quimioterapia era iniciada tempranamente y era prolongada. En cambio, no hubo ventajas con el inicio precoz de quimioterapia en las pacientes con tumores RE-positivos.
        También, la eficacia de un único ciclo de quimioterapia adyuvante perioperatoria para pacientes con enfermedad axila-negativa podría estar relacionada con el status de RE y RP y con el status menopáusico: la ausencia de expresión de RE, RP o ambos fue el factor más importante para predecir la evolución en pacientes postmenopáusicas que recibieron este tipo de terapia.
        El análisis de datos de dos ensayos clínicos randomizados indicó que 3 ciclos de CMF adyuvante eran tan efectivos como 6 ciclos para pacientes premenopáusicas de > ó = 40 años de edad, en tanto que aún era necesario el tratamiento más prolongado para pacientes más jóvenes, y también para pacientes con tumores no respondedores a hormonoterapia (RE-negativos).

Comentario personal: Es comprensible: nadie quiere (ni debería) recibir más quimioterapia que la necesaria... Lo difícil es definir con precisión cuánto es suficiente, ya que hay una única oportunidad de hacer las cosas bien en la terapia adyuvante.

El uso de antraciclinas y taxanos en la quimioterapia adyuvante del cáncer de mama

        La Dra. Nancy Davidson, prestigiosa especialista de la Univ. Johns Hopkins, de Baltimore, brindó su perspectiva sobre este tema tan conflictivo: recuérdese que la FDA aprobó el uso de paclitaxel en la quimioterapia adyuvante del cáncer de mama, pero que el Consenso de los Institutos Nacionales de la Salud no avaló tal indicación como opción estándar. Entonces, qué?
        A fin de ejemplificar las nuevas estrategias para las combinaciones de antraciclina + taxano, la Dra. Davidson se refirió a un estudio cooperativo norteamericano (E2197) que comparó terapias concurrentes: AC (doxorubicina/ciclofosfamida) versus AT (doxorubicina/docetaxel), en la terapia adyuvante de unas 3000 mujeres con 1 a 3 ganglios axilares comprometidos, o bien con axila negativa pero de alto riesgo. Hasta el momento, manteniéndose el doble ciego en el seguimiento, sólo puede saberse que hay un incremento en la tasa de neutropenia febril con AT.
        Otra estrategia es el uso secuencial: antraciclina seguida de taxano. Este enfoque fue el utilizado en dos grandes ensayos en pacientes con axila positiva:
        El conocido estudio CALGB 9344 comparó AC versus AC seguida de paclitaxel, 175 mg/m2 en 3 hs, en 3170 mujeres con axila positiva. Los datos, actualizados a noviembre de 2000 mostraban una reducción de 13-14% en la tasa de recaída + muerte con la adición de paclitaxel, lo que llevó a una diferencia de 3% en sobrevida a 48 meses. En una reevaluación retrospectiva, el beneficio se observó en las pacientes con cáncer RE-positivo que no habían recibido tamoxifeno.

Comentario personal: Persisten muchas dudas en la interpretación de este ensayo: la ventaja es consecuencia de la adición de paclitaxel o bien de una mayor duración de la quimioterapia? Por qué no hay beneficio en las pacientes RE-negativas, las cuales tienden a beneficiarse con más quimioterapia en la mayoría de los ensayos randomizados?

        Otro estudio, el NSABP B28, con un diseño similar al CALGB 9344, se evaluó paclitaxel, a la dosis de 225 mg/m2, luego de AC, versus AC, en 3060 mujeres. Con un seguimiento mediano de 34 meses, la sobrevida libre de enfermedad estimada a 36 meses es de 81% en ambos grupos. No hubo diferencias en los resultados según el status de receptores hormonales.
        Hay otros ensayos clínicos en curso, enfocados en este tema, y se espera la comunicación de sus resultados.

Comentario personal: Y ahora? Ahora se comprende mejor el Consenso de los Institutos Nacionales de la Salud ! Algunos médicos piensan que la decisión de la FDA (aprobar paclitaxel para terapia adyuvante) pudo haber sido algo apresurada.


Cuál es el mejor tratamiento hormonal adyuvante?
        La exposición de K. Pritchard (Toronto, Canadá) sobre este tema se basó en la Revisión de Oxford del 2000, un meta-análisis que incluyó información de más de 75.000 mujeres incluidas en diversos ensayos clínicos randomizados de tamoxifeno (por 1 a 10 años) versus sólo control (post-cirugía y radioterapia).
        Los principales efectos del tamoxifeno se obsevaron en mujeres cuyos tumores eran RE-positivos. Con 1-2 años de tamoxifeno, se obtuvo una reducción absoluta de 8 % en recaída a 15 años, y 6 % en muerte por cáncer de mama. Con 5 años de tamoxifeno, la reducción fue de 12% y 9%, respectivamente. La comparación directa entre 2 y 5 años de tamoxifeno mostró ventaja para la terapia por 5 años. Sin embargo, en la comparación directa entre 5 y 10 años, no pudo obtenerse una conclusión firme (seguimiento relativamente breve, y pocos eventos para comparar).

Los beneficios del tamoxifeno se obtienen independientemente de la edad, status axilar, o quimioterapia previa.

La ablación ovárica también fue analizada en la Revisión de Oxford. Cuando esta modalidad se empleó SIN quimioterapia, se redujo la incidencia de recaída a 15 años en 13.3%, y la de muerte, en 10.4%. Los ensayos de ablación ovárica en adición a quimioterapia no mostraron diferencia en resultados: esto incluye los ensayos con ablación quirúrgica o radiante, así como con el agonista LH-RH goserelina. Con este último agente, el seguimiento es todavía muy preliminar.
Se concluye:


Marzo de 2001

    
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