APROBACIÓN DE UN NUEVO ANTI-INFLAMATORIO PARA PREVENIR LA APARICIÓN DE PÓLIPOS INTESTINALES: CELECOXIB EN LA QUIMIOPREVENCIÓN DE LA POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR. COMENTARIO Y PERSPECTIVA.

Dr. Pedro M. Politi - Dra. Susana B. Etchegoyen
Equipo Interdisciplinario de Oncologia, Buenos Aires


El anuncio: Nueva herramienta terapéutica disponible.

        A fines de diciembre de 1999, la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) – organismo sanitario de los EEUU que regula los medicamentos en ese país – aprobó el uso del anti-inflamatorio celecoxib (Celebrex y otros nombres comerciales, en la Argentina) como medida adicional en el tratamiento estándar de los pacientes con poliposis adenomatosa familiar (FAP), en base a los resultados de un ensayo clínico sobre 83 pacientes (1). Tal ensayo mostró que los pacientes que recibían 400 mg de celecoxib, dos veces al día por 6 meses, tenían –en promedio- 28% menos pólipos intestinales que los que recibían un placebo (1). El ensayo clínico evaluado por la FDA aún no ha sido publicado en las revistas médicas especializadas.

Cuán "nueva" es esta "novedad"?

        Estudios epidemiológicos previos habían indicado que las personas que ingerían anti-inflamatorios no-esteroides (aspirina y similares) en forma regular por largo tiempo tenían menor riesgo de padecer de pólipos intestinales o de cáncer de colon. Además, su riesgo de morir por cáncer de colon era mucho menor (aproximadamente, la mitad) que el de la población que no consumía regularmente estos anti-inflamatorios. Un problema importante era el aumento del riesgo de hemorragia digestiva (por gastritis erosiva o úlcera gástrica o duodenal), que representaba un obstáculo sustancial para recomendar el uso regular de aspirina o similares. El otro inconveniente: algunas inconsistencias entre los diversos estudios llevados a cabo para corroborar este hallazgo epidemiológico.
En otras palabras, el concepto estaba "flotando en el aire", pero las herramientas para implementar la prevención eran relativamente toscas. El concepto fue bautizado "quimio-prevención", indicando la prevención de una enfermedad (maligna, en este caso), mediante el empleo de sustancias químicas (medicamentos).

        Otro ejemplo importante de quimioprevención – ya firmemente establecido y aprobado - es el uso del agente hormonal tamoxifeno para reducir el riesgo de padecer cáncer de mama en mujeres (sanas, pero con un riesgo aumentado de contraerlo).

Qué es la poliposis adenomatosa familiar?

        La poliposis adenomatosa familiar (FAP) es una enfermedad hereditaria, caracterizada por la aparición de centenares de pólipos intestinales (adenomas) en el colon y recto, desde la adolescencia. Si se los deja sin tratamiento quirúrgico, casi 100% de los pacientes desarrollarán cánceres de colon y recto a los 40 o 50 años de edad (2). Hay tests genéticos que pueden ayudar a determinar cuáles de los miembros de una familia tienen la enfermedad, y requieren frecuentes endoscopías de control. El tratamiento principal es la cirugía. La colectomía (remoción quirúrgica de la totalidad del colon) previene la aparición de cáncer, pero es a menudo necesaria antes de que el paciente cumpla 20 años de edad (2). Aún así, se requiere control de por vida, para detectar posibles tumores en el resto del tubo digestivo (duodeno, intestino delgado, recto) y en la tiroides.

Las implicancias de esta aprobación

        Hay dos características salientes de la decisión de la FDA de aprobar el celecoxib para esta condición clínica. La decisión fue tomada:

        En otras palabras, esta no es –rigurosamente hablando- la aprobación de un medicamento para prevenir cáncer, sino para prevenir una enfermedad pre-cancerosa (es decir, disminuir el número de pólipos en la FAP). Este punto es muy importante, porque señala a las compañías farmacéuticas un nuevo campo de oportunidades en el área de prevención. Una consecuencia inmediata es que varias compañías que disponen de anti-inflamatorios buscarán explorar potenciales beneficios en el área de prevención de enfermedades, debido a los beneficios que acompañan una aprobación de la FDA (1).

Cuál es el beneficio real para los pacientes?

        Afortunadamente, la FAP es una enfermedad infrecuente. Para aquellos pacientes (y sus familiares) afectados por ella, la disponibilidad de un medicamento activo por vía oral, y bien tolerado, representa sin duda una alternativa muy bienvenida a la durísima única opción estándar conocida hasta entonces: cirugía y más cirugía (1,2).

        "No existe el almuerzo gratis" dice un proverbio norteamericano. Aprobado inicialmente para el tratamiento de artritis reumatoidea y otras enfermedades inflamatorias, primariamente debido a su efecto selectivo sobre la enzima ciclo-oxigenasa 2 (COX-2), que juega un rol clave en estas patologías; el Celecoxib es en nuestro país,uno de los anti-inflamatorios más caros del mercado. El costo calculado de un tratamiento mensual a las dosis recomendadas para esta indicación oscilaría entre 120 y 150 pesos

Perspectivas. Quo vadis, Medicina?

        A fin de obtener los mejores resultados, se hace necesario comprender mejor el rol de la ciclo-oxigenasa en el desarrollo de tumores, benignos (por ej, adenomas) y malignos. Estudios de laboratorio han demostrado que la enzima COX-2 se halla sobre-expresada (hay aumento de la cantidad de proteína por mg de tejido) en todas las etapas del desarrollo de una neoplasia, y que los productos de la reacción catalizada por la COX-2 (especialmente, prostaglandinas) también se hallan aumentados. Por otra parte, estudios epidemiológicos mostraron que las personas que ingieren anti-inflamatorios no-esteroides (aspirina y similares) en forma regular por largo tiempo tienen menor riesgo de padecer de pólipos intestinales o de cáncer de colon. Además, su riesgo de morir por cáncer de colon es mucho menor (aproximadamente, la mitad) que el de la población que no consume regularmente estos anti-inflamatorios.

Una Medicina basada en mecanismos (en su comprensión y apropiada manipulación terapéutica)

        Un estudio reciente mostró que los efectos quimio-preventivos de los anti-inflamatorios del grupo de la aspirina (no-esteroides) involucran la interacción del gen supresor de tumores, APC (denominado así por la expresión sajona adenomatous polyposis coli, poliposis adenomatosa del colon) y un receptor hormonal nuclear. Este receptor, llamado PPARd (por receptor delta activado por proliferador de peroxisoma). El estudio establece un nexo molecular entre la genética del tumor de colon y el mecanismo de quimioprevención por anti-inflamatorios (3).
Las células que forman los pólipos intestinales, así como las de cáncer de colon o recto, expresan la enzima COX-2. La disminución de pólipos podría deberse al bloqueo de la síntesis de prostaglandinas y compuestos relacionados, como consecuencia de la inhibición de la COX-2 por los anti-inflamatorios. Hay hipótesis alternativas, sin embargo, ya que algunos derivados anti-inflamatorios que no bloquean la COX-2 también reducen el crecimiento de células de cáncer de colon (en modelos experimentales en animales). Posiblemente, este mecanismo alternativo involucraría la puesta en marcha de apoptosis (muerte celular programada).

        Sabemos que el desarrollo de cáncer de colon o recto requiere una complicada secuencia de alteraciones genéticas clave, de modo de culminar en un pólipo adenomatoso o en un cáncer.

Referencias bibliográficas

1. Smigel K. Arthritis drug approved for polyp prevention blazes trail for other prevention trials. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 297-298.

2. King JE, Dozois RR, Lindor NM, Ahlquist DA. Care of patients and their families with familial adenomatous polyposis. Mayo Clin Proc 2000; 75: 57-67.

3. Wu GD. A nuclear receptor to prevent colon cancer. N Engl J Med 2000: 342: 651-653.