Lo que viene, lo que viene...
FÁRMACOS + GENES = FARMACOGENÓMICA

Escribe: Paula Woloski.
 Internado Rotatorio. Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires.


        Es sabido que cada paciente responde de distintas maneras a la misma medicación. También se observa que estas diferencias pueden ser mucho más importantes entre distintas poblaciones que en una misma persona durante distintas épocas de su vida o entre gemelos monocigóticos.

        La existencia de estas grandes diferencias interpoblacionales con la contracara de una pequeña variabilidad intrapersonal de la respuesta a la droga, es consistente con que la herencia juega un rol importante en su determinación. Se estima que la genética es responsable de un 20 a un 95 % de la variabilidad en la farmacocinética de la droga y sus efectos. Aunque muchos factores distintos de los genéticos también pueden ser de relevancia, como la edad, la función orgánica, las terapias concomitantes, las interacciones y la naturaleza misma de la enfermedad, actualmente existen numerosos ejemplos de casos en los que las diferencias interindividuales en la respuesta al tratamiento farmacológico, son debidas a secuencias que varían en los genes que codifican para enzimas que participan en el proceso de metabolismo, transporte u otros blancos de la droga. A diferencia de otros factores que influencian la respuesta a la droga, aquellos determinantes heredados generalmente se mantienen estables a lo largo de la vida de una persona.

        Estas diferencias clínicas fueron observadas ya desde la década de los '50, abriendo luego las puertas de una nueva etapa en la terapéutica farmacológica: la Farmacogenómica. Este término identifica un nuevo campo de la ciencia que estudia al genoma con la intención de encontrar la explicación a las diferencias interindividuales en la respuesta a los fármacos, basada en la herencia.

        Más de 1.4 millones de polimorfismos de un solo nucleótido fueron identificados en el secuenciamiento inicial del genoma humano, con más de 60.000 presentes en la región codificante de los genes. Algunos de estos polimorfismos ya han sido asociados a cambios sustanciales en el metabolismo o en los efectos de las drogas y están siendo utilizados actualmente para predecir la respuesta clínica. Por ejemplo, en el caso de la gran familia de los citocromos, se puede observar un efecto multigénico que involucra a la familia CYP3A. Aproximadamente tres cuartos de los individuos de raza blanca y la mitad de los de raza negra son incapaces de expresar un CYP3A5 funcional. Esta pérdida de funcionalidad no resulta evidente debido a que muchas drogas que son metabolizadas por este citocromo, también pueden seguir la vía metabólica del CYP3A4, que es expresado universalmente. Para aquellas drogas que utilizan ambas vías, la velocidad con que son metabolizadas resulta de la suma de la actividad de ambos citocromos. Esto podría explicar la distribución bimodal (metabolizadores rápidos y lentos) del metabolismo de ciertas drogas, por otro lado, la existencia de esta vía dual genera un "silencio" clínico de este polimorfismo del CYP3A5 que da lugar a una enzima no funcional, contribuyendo a la amplia actividad del CYP 3A4, observada en el humano. Otros ejemplos se observan en polimorfismos del gen para el receptor -adrenérgico, la glicoproteína-P , etc.

        La resultante final o efecto de un fármaco en una persona será la sumatoria de las propiedades intrínsecas de la droga y su interacción con la base genética (poligénica) de predisposición. Esta base genética de predisposición está constituida por numerosos genes, que varían levemente de persona en persona (polimorfismo génico), pero que en su combinación determinan la susceptibilidad genética específica, en este caso, a la respuesta a un fármaco en particular.

        La mayoría de los efectos son determinados por un interjuego de varios productos génicos que influyen sobre la farmacocinética y la farmacodinamia de los medicamentos, que incluyen las diferencias heredadas en los receptores, proteínas metabolizadoras, transportadores, etc. Los determinantes poligénicos de los efectos se han vuelto cada vez más importantes.

        Es importante aclarar que los efectos observados varían, ya sea en cuanto a su potencial terapéutico, como así también en su capacidad para producir efectos adversos y toxicidad.

        "No se enferma quien quiere, sino quien puede". Parece que ahora podemos agregar que "no responde al tratamiento quien quiere sino quien puede y como puede", de acuerdo a la "tela" genética que le ha tocado en suerte...

        ¿Cuál es la estrategia planteada para enfrentar esta nueva etapa de la terapéutica farmacológica? Una terapéutica "artesanal", "medicina individualizada" es la respuesta... y se define como la práctica de la medicina en donde cada paciente recibe el tratamiento más apropiado, con la dosis más adecuada, basado en el conocimiento de su genoma.

        Esta estrategia genera un amplio campo para el debate dentro del marco ético. Si bien una de las ventajas que brindaría este nuevo campo es la posibilidad de conocer la probable respuesta a un fármaco y de esa manera descartar la aplicación de un tratamiento que resultaría ineficaz, uno de los puntos a tener en cuenta es cómo se aseguraría la igualdad en la posibilidad de brindar tratamiento, sabiendo que el "standard" (simple y barato), no resulta efectivo. ¿Acaso los prestadores de salud se negarían a cubrir los gastos pertinentes a un tratamiento eficaz, pero más caro?

        La necesidad de realizar investigaciones para brindar tratamientos "a medida", provocaría una segmentación del mercado tan infinita como la variabilidad interindividual, dedicada a investigar y proporcionar a cada habitante una solución "ad hoc". Esto supone un impacto importante sobre el presupuesto en salud... ¿qué países estarían en condiciones de afrontar semejante gasto? El Sur también existe!
        Otro interrogante que surge es ¿por qué si el ser humano es capaz de generar fármacos que sirven para acortar la brecha diagnóstico-terapéutica, emerge al mismo tiempo el riesgo del aumento de la brecha de la inequidad en la accesibilidad a estas nuevas posibilidades? Como el anverso y el reverso de una misma moneda...

        Por otro lado, ¿cómo evitar que la diferencia étnica de respuesta a los fármacos no dé lugar - una vez más! - a las tan vigentes políticas de discriminación y estigmatización racial y de otros tipos, por ejemplo socio-económicas por parte de las compañías aseguradoras?.

        También podríamos reflexionar sobre si esta forma de interactuar dirigidamente con el genoma, no sería una nueva piedra puesta por el hombre en el camino naturalmente remontado por la evolución.

        Esto recién empieza, y no debería perderse de vista la importancia de su difusión en todos los niveles del campo médico.


Buenos Aires, 4 de abril de 2003



Referencias bibliográficas: