Mini-Curso de Postgrado:
Emergencias Oncológicas

Hipercalcemia

    
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EMERGENCIAS METABÓLICAS EN
ONCOLOGÍA



  • HIPERCALCEMIA

  • HIPERURICEMIA

  • SINDROME DE LISIS TUMORAL
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HIPERCALCEMIA


Epidemiología:

  • Prevalencia de l5 a 20 casos por 100.000.
  • La incidencia varía de acuerdo al tipo de cáncer subyacente.
  • Alta incidencia en: Mieloma, Ca de mama (40%), Epidermoide de cabeza y cuello, de esófago y de tiroides.
  • Intermedia en: Ca de pulmón (no oat cell).
  • Baja incidencia en: Ca de colon, próstata y oat cell.


EL HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO Y EL CANCER SON LAS DOS CAUSAS MÁS FRECUENTES DE HIPERCALCEMIA.


Diagnóstico diferencial:

Hiperparatiroidismo primario: habitualmente se presenta con hipercalcemia asintomática, crónica. Calcio sérico y PTH sérica aumentada.

Neoplasia: hipercalcemia aguda , sintomática.Calcio sérico elevado , con niveles normales o bajos de PTH, y aumento sérico de proteínas relacionadas con PTH.


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MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE
HIPERCALCEMIA


Síntomas y signos inespecíficos:
  • deshidratación
  • fatiga
  • anorexia
  • náuseas
  • poliuria
  • polidpsia
  • constipación
Síntomas y signos neurológicos:
  • Comienza con debilidad muscular, letargia, apatía e hiporreflexia.
  • Progresa a alteración profunda del sensorio, conducta psicótica, convulsiones, coma y muerte.
La hipercalcemia prolongada genera daño permanente en los túbulos renales:
  • acidosis tubular renal
  • glucosuria
  • aminoaciduria
  • hiperfosfaturia
Alteraciones en el ECG:
  • Acortamiento del segmento QT
  • Ensanchamiento de la onda T
  • Acortamiento del intervalo PR
  • Bradicardia; arritmias auriculares y ventriculares.
La elevación brusca del calcio sérico puede provocar muerte súbita por arritmia cardíaca.
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FISIOPATOGENIA



Aunque más del 80 % de los pacientes oncológicos con hipercalcemia presentan metástasis óseas,la magnitud del compromiso esquelético, no guarda relación proporcional con la elevación del calcio.


La osteolisis no es la principal causa generadora de hipercalcemia.



Actualmente sabemos que la hipercalcemia tumoral, es mediada por factores liberados por las células neoplásicas, que no solo generan resorción ósea de calcio, sino que secundariamente estimulan la reabsorción del mismo en el túbulo renal :
  • PTH Y PROTEÍNAS RELACIONADAS.
  • VITAMINA D:
  • PROSTAGLANDINAS.
  • CITOQUINAS.

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PTH y proteínas relacionadas:


  • Pacientes con perfil metabólico sugestivo de hipersecreción de PTH.(incremento reabs. tubular de calcio, hipofosfatemia fosfaturia, aumento del monofosfato sódico de adenosina, etc).

  • Producción ectópica de PTH infrecuente.

  • Caracterización de proteína relacionada con PTH: PTH-RP.

  • Normalmente la PTH-RP regula a través de otra proteína negativamente la diferenciación de los condrocitos.

  • Sería uno de los principales generadores de hipercalcemia asociada a cancer.

  • Niveles séricos muy aumentados en pacientes con tumores sólidos (particularmente con Ca epidermoide) y en 30% a 50% de las pacientes con Ca de mama e hipercalcemia.

  • Niveles séricos elevados en pacientes con linfoma relacionado con el Virus Linfotropo de las Células T Humanas ( VLCTH ).

  • No aparece relacionada con mielomas y otras neoplasias hematológicas.

  • Su valor elevado en el tumor primario de mama se asocia con desarrollo más temprano de metástasis óseas.

  • Diversos estudios muestran menor respuesta al tratamiento con bifosfonatos en presencia de niveles elevados de esta proteína.

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Vitamina D3:


  • Niveles séricos elevados en: Mieloma, Linfoma Hodgkin y no Hodgkin. Ocasionalmente en tumores sólidos.


  • Sin embargo en niveles inferiores que los que se asocian a hipercalcemia en sarcoidosis.


  • Causa o simplemente marcador?

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Prostaglandinas:


  • Fundamentalmente las de la serie E, tienen potentes acciones resortivas in vitro.


  • Se las ha relacionado con hipercalcemia en Ca de mama.


  • Podrían tener un importante papel en la génesis de osteolisis, pero altamente focalizada y con acción dependiente del tiempo.


  • Se presentan en concentraciones séricas bajas en los pacientes con hipercalcemia asociada a cancer.


  • Las AINE no resultan útiles en el tratamiento de la hipercalcemia.

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Citoquinas:


  • El TGF alfa comparte parcialmente aminoácidos con el Factor de Crecimiento Epidérmico, se une al receptor de este y es un potente inductor de la resorción ósea solo o combinado con PTH-RP.

  • El TGF beta segregado por los osteoblastos regula el crecimiento y la diferenciación de los osteoblastos.

  • La Interleukina 6, aumenta la resorción ósea, actúa como factor de crecimiento autócrino en Mieloma, y podría estar asociada a la hipercalcemia en el Ca renal.
  • Estimulan la resorción ósea:

    • Interleukina 1.
    • Factor tumoral estimulante de colonias.
    • Factor de necrosis tumoral beta.(linfotoxina).


Sin embargo: el tratamiento con interleukinas recombinantes no genera hipercalcemia.


POCA EVIDENCIA AÚN SOBRE SU IMPORTANCIA COMO MEDIADORES DE HIPERCALCEMIA

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TRATAMIENTO DEL PACIENTE CON
HIPERCALCEMIA


MEDIDAS GENERALES:

Objetivo:

  a) aumentar la excreción urinaria de calcio.
  b) inhibir la función de los osteoclastos.

Conducta:
  • Evitar en lo posible la inmovilización.
  • Evitar drogas que diminuyan excreción de Calcio (diuréticos tiazídicos)
  • Evitar drogas que disminuyan el filtrado glomerular (AINE, y Antagonistas H2).
  • Hidratación parenteral, asociada o no al uso de diuréticos.
  • Introducción precoz de tratamiento específico para la hipercalcemia.

MEDIDAS TERAPÉUTICAS ESPECÍFICAS:
  • Hidratación parenteral y diuréticos.
  • Bifosfonatos.
  • Nitrato de galio.
  • Calcitonina.
  • Corticosteroides.
  • Fosfatos.
  • Plicamicina(mitramicina).

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Hidratación parenteral y diuréticos:
  • La cantidad de fluídos a administrar depende de la estimación clínica del grado de deshidratación, el status cardiovascular, y la función renal.
La administración heroica de fluídos y la administración de diuréticos para forzar diuresis ya no constituyen el standard en el tratamiento.

Bifosfonatos:

Los difosfonatos constituyen las drogas de elección para el tratamiento de la hipercalcemia.

Mecanismo de acción: Se adsorven a la superficie de los crsitales de hidroxiapatita e interfieren en la remoción de calcio desde el hueso al interferir con la acción de los osteoclastos.

Drogas del grupo:
                              Pamidronato.( el más usado).
                              Alendronato.
                              etidronato.
                              clodronato.
                              zoledronato.(Nuevo)

Farmacocinética: Drogas con baja biodisponibilidad por vía oral ( menos del 1%). Solo pamidronato y zoledronato se encuentran disponibles para la vía endovenosa.

Posología, vía y dosis: Infusión en dextrosado al 5 % de 60 a 90 mg . Pasar en no menos de dos horas.

Efectos adversos:   (20 % ptes)
                              Irritación en el sitio de inyección.
                              Sme flue-like.
                              Fiebre.
                              Hipocalcemia.
Dependientes de la velocidad de infusión.
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Nitrato de Galio:

Potente inhibidor de la resorción ósea. Se incorpora en el hueso y torna menos hidrosoluble a la hidroxiapatita.
Inhibe a la bomba de protones ATPasa dependiente en la membrana del osteoclasto.

ALGUNOS ESTUDIOS SUGIEREN EFICACIA SUPERIOR A LA
DE LOS BIFOSFONATOS

Posología: 200 mg/m2/día, en infusión contínua hasta normocalcemia.
No administrar más de 5 días.
Mantener diuresis de 2000 ml/día mientras se administra.

Efectos adversos:
                              - Hipocalcemia tardía ( varios días después de suspendida la infusión.).
                              - Nefrotoxocidad.

Calcitonina:

  • Aumenta la excreción renal y disminuye la resorción ósea.
  • Rápida acción: pico en 2 a 4 horas.
  • Respuesta máxima a las 48 horas. Disminuye luego en tratamiento contínuo.
  • Escasos efectos adversos ( hipersensibilidad).
  • Altas dosis ( 6-8 UI/kg cada 6 hs) se emplean para el tratamiento de la hipercalcemia aguda severa.
  • Debe administrarse por vía intramuscular.
  • Se debe asociar con bifosfonatos o Nitrato de Galio.

Corticoides:

  • In vitro disminuyen la resorción ósea de calcio.
  • Disminuyen la absorción digestiva de calcio.
Solo útiles para tumores que respondan a estas drogas.
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Fosfatos:

El incremento de la concentración sérica de fosforo, inhibe la resorción de calcio en el hueso.
Su toxicidad severa: Calcificación en otros
órganos. Hipocalcemia severa. Fallo renal.
Es limitante.

Mitramicina:

  • Ejerce efecto citotóxico directo sobre los osteocalstos.
  • Administrar en infusión corta a dosis de 25 ug/kg, para una dosis total de 1.5 a 2 mg.
  • Máxima acción a las 24-48 hs.
  • Efectos adversos:
                                  Náuseas el más frecuente en dosis única.
                                  Trombocitopenia, insuficiencia renal, y fallo hepático a dosis repetidas.

MANEJO DEL PACIENTE CON HIPERCALCEMIA


Criterios de internación para el paciente hipercalcémico:
  • Calcio sérico igual o mayor a 12.0 mg/dl.
  • Náuseas o vómitos.
  • Deshidratación.
  • Status mental alterado.
  • Insuficiencia renal.
  • Arritmia cardíaca.
  • Íleo, oclusión.
  • Paciente que viva solo.
  • Paciente con acceso limitado a asistencia médica.

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