La vía sensible a Rapamicina como blanco en la terapia del cáncer
Dr. Manuel Hidalgo
Universidad de Texas, San Antonio, Texas, EEUU

La transducción de señales de proliferación y sobrevida desde los receptores de la membrana celular hasta el núcleo involucra muchas vías bien descriptas y mutuamente no-excluyentes. Una de las vías principales y mejor caracterizadas es la del fosfatidilinositol 3,4,5 trifosfato (PI3K). La ligadura de factores de crecimiento a sus receptores de memebrana resulta en la dimerización del receptor y su auto-fosforilación. Mediante la cooperación de varias moléculas "adaptadoras" intracelulares, este efecto resulta en la activación por fosforilación del PI3K, el que a su vez activa la quinasa Akt. Esta es una serina-treonina quinasa que fosforila a mTOR (mammalian Target Of Rapamycin: blanco de la Rapamicina en mamíferos), un activador de la quinasa p70s6. La fosforilación de estas quinasas regula una extensa variedad de procesos celulares involucrados en la respuesta mitogénica, incluyendo la síntesis de proteínas, la traducción de ARN mensajeros específicos, y la progresión de la fase G1 a la S del ciclo celular. La activación de la vía de
PI3K/Akt ha sido vinculada con el proceso oncogénico. Además, la activación de esta vía en modelos tumorales se ha asociado con agresividad tumoral y resistencia a la quimioterapia.

El fármaco CCI-779 es un análogo del agente inmunosupresor rapamicina, y se halla actualmente en evaluación clínica, en ensayos de fase I y II, en pacientes con cáncer. El CCI-779 es un inhibidor del ciclo celular con un novedoso y único mecanismo de acción. El agente se liga intracelularmente a una forma ubicua de proteínas conocidas como FKBP-12. (proteínas ligadoras de tacrolimus, agente inmunosupresor conocido también como FK 506). El complejo CCI-779/FKBP-12 inhibe la actividad de mTOR. Esta inhibición resulta, a su vez, en inhibición de la fosrorilación de las quinasas PHAS y p70s6, y en bloqueo de las señales mitogénicas mediadas a través de estas vías. Estos efectos resultan en la ineficiente transcripción de genes críticos, involucrados en la transición del ciclo celular por G1, particularmente el gen de la ciclina D1, lo que causa interrupción del ciclo celular. Nuestro grupo está evaluando la toxicidad, farmacocinética y actividad antitumoral preliminar en un ensayo clínico en curso, en colaboración con la Clínica Mayo (EEUU). Un estudio paralelo en fase I, utilizando un esquema semanal, se halla en marcha en Europa. Se administran dosis crecientes de CCI-779, en una infusión intravenosa de 30 minutos, en 5 días consecutivos, cada dos semanas. Se lleva tratado un total de 62 pacientes, con dosis que van desde 0.75 a 25 mg/m2. Se observó un único episodio de hipocalcemia grado 3 (Criterios de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer de los EEUU; evento adverso serio) al nivel de dosis de 2.6 mg/m2. Al nivel de dosis de 19.1 mg/m2, un paciente desarrolló elevación de enzimas hepáticas de grado 3, y tres pacientes adicionales, todos ellos altamente expuestos a quimioterapia mielotóxica, desarrollaron trombocitopenia grado 3. Otras toxicidades incluyen: foliculitis, mucositis, hipertrigliceridemia, disminución de los niveles de testosterona, y fatiga. La dosis recomendada para fase II, por lo tanto, es de 19.1 y 24 mg/m2, para pacientes pesadamente tratados y mínimamente pre-tratados, respectivamente. Se ha observado evidencia de actividad biológica en pacientes con c´+ancer de riñón, sarcoma de partes blandas, carcinoma de endometrio, linfoma, y carcinoma epidermoide de cabeza y cuello. Se está iniciando un programa amplio de estudios de fase II en varios tipos de cánceres. Los estudios adicionales incluyen la evaluación inmuno-histoquímica de factores biológicos tumorales que pueden predecir la actividad del agente (por ej., activación de Akt), así como el desarrollo de estudios de laboratorio para monitorear la farmacodinamis del agente.