Problemas en el desarrollo preclínico y clínico precoz de agentes anti-angiogénicos
Dr. Edward A. Sausville
Director del Programa de Desarrollos Terapéuticos, Instituto Nacional del Cáncer de los EEUU.
Bethesda, Maryland, EEUU


La angiogénesis representa un proceso clave en el desarrollo exitoso de un tumor primario y en el establecimiento de sus metástasis. Los agentes que podrían afectar selectivamente este proceso son de gran interés experimental y clínico. Un importante problema es definir cuáles constituirían las propiedades ideales o esperadas de tales agentes. Meramente observar efectos morfológicos en células endoteliales no garantiza selectividad angiogénica, ya que muchas características de las células endoteliales, por ej. la movilidad y formación de conductos, pueden ser mimetizadas por las propias células tumorales. Una clasificación podría dividir los agentes anti-angiogénicos en moléculas angiotóxicas y angioregulatorias. Los agentes angiotóxicos pueden tener como blanco específico a las células endoteliales, o no estar dirigidas intencionalmente hacia ellas. Los agentes angioregulatorios pueden actuar directamente sobre las células endoteliales, o bien indirectamente, afectando las células del estroma. Los agentes quimioterápicos convencionales muestran claros efectos anti-angiogénicos, angiotóxicos, en adición a sus efectos antitumorales, por ej. bleomicina, vincristina y el compuesto experimental TNP-470. Este último ataca la metionina amino-peptidasa, un regulador potencial de la síntesis proteica ubicuamente expresado. El TNP-470 es por lo tanto un ejemplo de una molécula angiotóxica. Los planes para desarrollo clínico de moléculas angiotóxicas pueden utilizar paradigmas del desarrollo convencional, familiares al desarrollo de agentes citotóxicos, ya que las moléculas antiotóxicas serán detectables por aumentar el efecto de los agentes quimioterápicos "estándar". La base de cualquier selectividad para las moléculas angiotóxicas serán la districución selectiva al componente celular endotelial. Otros ejemplos de agentes angiotóxicos en desarrollo clínico incluyen la combrestatina y el 2-metoxiestradiol. Ambos agentes actuan como disruptores de tubulina, tipo colchicina, y en tal sentido, no son específicos. La talidomida es metabolizada extensamente para formar especies angiotóxicas. En contraste, los péptidos dirigidos contra las células endoteliales pueden dirigir los agentes citotóxicos hacia la vasculatura tumoral. Las moléculas angioregulatorias pueden actuar directamente, incluyendo las que actúan en receptores expresados solamente en o sobre células endoteliales, o los fragmentos peptídicos cuya interacción con la célula endotelial procede por mecanismos no identificados todavía. Los inhibidores de las metaloproteasas de la matriz intercelular pueden actuar tanto directamente como a través de efectos sobre los elementos del estroma. La hipoxia es un potente estímulo indirecto de la angiogénesis, a través de la elaboración de citoquinas que promueven el crecimiento de células endoteliales, y los agentes dirigidos contra la inducción del VEGF por hipoxia representan interesantes y novedosas formas de inhibir la angiogénesis tumoral. La expresión de VEGF correlaciona con la densidad de vasos sanguíneos. El efecto de agentes tales como las drogas conjugadas con polímeros, que dependen de la densidad de vasos para ser entregadas al sitio de acción, se relaciona con el tamaño del tumor, y plantea la posibilidad que los agentes anti-angiogénicos tendrán su mayor potencial de eficacia con lesiones pequeñas, micro-metastásicas. Los ensayos clínicos precoces con agentes angioregulatorios deben tratar de definir una "dosis biológica óptima", más que necesariamente una dosis máxima tolerada. La clave para esto será la definición de metas de evaluación ("endpoints") biológicas para asistir en la determinación de aquella dosis, y para servir como indicador alternativo ("surrogate") de eficacia en ensayos clínicos precoces. Una vez que un agente ha sido definido como activo, en el sentido de evocar una respuesta biológica, serán necesarios diversos tipos de diseño de ensayos clínicos, incluyendo el uso del agente en tratamiento adyuvane luego de cirugía primaria, radiación, o quimioterapia, para demostrar con confianza un efecto útil de ese agente, tal que el tiempo a la progresión y – óptimamente – la sobrevida global sean modificados favorablemente por el agente en estudio.