Desarrollo preclínico y clínico de inhibidores de cdk (quinasas dependientes de ciclinas)
Dr. Adrián M. Senderowicz
Unidad de Terapéuticas Moleculares, Rama de Cáncer Orofaríngeo, Institutos Nacionales de la Salud, Bethesda, Maryland, USA


        Las anormalidades en el ciclo celular son responsables de la mayoría de las neoplasias humanas. Los reguladores clave del ciclo celular son las quinasas dependientes de ciclinas (CDKs). Por lo tanto, un inhibidor farmacológico de CDK es de gran interés teórico como estrategia terapéutica para numerosas neoplasias (1). El flavopiridol (NSC 649890, HMR 1275) es un nuevo flavonoide con potente actividad inhibidora de CDK (1,2). En modelos preclínicos de neoplasias linfoides y de cabeza y cuello, el flavopiridol indujo apoptosis, independientemente de la presencia de BCL-2 o p53 (3). El primer ensayo clínico en Fase 1 de un inhibidor de CDK, flavopiridol, ha sido completado (1,4). Las toxicidades limitantes de dosis (DLT) fueron diarrea secretoria e hipotensión reversible (4). Se observó actividad antitumoral en pacientes con linfoma no-Hodgkin y cáncer de riñón, colon y próstata. Fácilmente se alcanzó concentraciones entre 300 y 500 nM , necesarias para inhibir CDK. Se han iniciado ensayos en Fase 2 con flavopiridol en infusión, en diversos tipos tumorales, así como nuevos ensayos en Fase 1, tanto en monoterapia como en combinación con quimioterapia estándar (1). Otro inhibidor de CDKs, el UCN-01 (7-hidroxi-staurosporina; NSC 638850) también ha entrado en evaluación clínica (1,5). El UCN-01 puede inhibir la actividad de CDK a concentraciones 10 veces superiores a las requeridas para inhibir la proteín-quinasa C; además, el UCN-01 puede modular la actividad de CDK a concentraciones mucho menores, afectando la fosforilación que regula tal actividad (6). El UCN-01 mostró potentes efectos apoptóticos y sobre el ciclo celular, en diversos modelos in vitro (6,7). Adicionalmente, este fármaco impide la detención en G2 inducida por agentes que dañan el ADN debido a la modulación de la actividad de la CDK 1 (8). En el ensayo clínico inicial, en el cual el UCN-01 fue administrado por infusión intravenosa continua por 72 horas, se observó una vida media prolongada, de aproximadamente 600 horas ( unas 100 veces más prolongada que la reportada en los modelos preclínicos) (9). La dosis máxima tolerada fue 42.5 mg/m2/d x 3 días consecutivos. Las DLTs fueron: náusea/vómito, hipoyemia, e hiperglucemia sintomática (4). Otros efectos adversos observados incluyeron cefalea, calambres musculares e hipotensión. Un paciente con melanoma refractario alcanzó una respuesta parcial por 8 meses. Otro paciente, con linfoma anaplásico a grandes células, permanece libre de enfermedad por más de 3 años. En resumen, los dos primeros moduladores de CDKs han mostrado resultados alentadores en los ensayos clínicos iniciales (4). El óptimo esquema de administración y las mejores estrategias de combinación se hallan aún en investigación.


Referencias
  1. Senderowicz, A.M. and Sausville, E.A. Preclinical and clinical development of cyclin-dependent kinase inhibitors. Journal of the National Cancer Institute 2000, 92: 6-17.
  2. Carlson BA, Dubay MM, Sausville EA, et al. Flavopiridol induces G1 arrest with inhibition of cyclin-dependent kinase (CDK 2) and CDK 4 in human breast carcinoma cells. Cancer Res. 1996;56:2973-2978.
  3. Parker BW, Kaur G, Nieves-Neira W, et al. Early induction of apoptosis in hematopoietic cell lines after exposure to flavopiridol. Blood. 1998;15:458-465.
  4. Senderowicz AM, Headlee D, Stinson SF, et al: Phase I trial of continuous infusion flavopiridol, a novel cyclin- dependent kinase inhibitor, in patients with refractory neoplasms. J Clin Oncol 16:2986-99, 1998
  5. Senderowicz AM, Headlee D, Lush R, et al: Phase I trial of infusional UCN-01, a novel protein kinase inhibitor, in patients with refractory neoplasms. In Proc. thirty-fifth Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology. Atlanta, GA 1999
  6. Wang Q, Worland PJ, Clark JL, et al. Apoptosis in 7-hydroxystaurosporine-treated T-lymphoblasts correlates with activation of cyclin-dependent kinases 1 and 2. Cell Growth Differ. 1995;6:927-936.
  7. Seynaeve CM, Kazanietz MG, Blumberg PM, et al. Differential inhibition of protein kinase C isozymes by UCN-01, a staurosporine analogue. Mol Pharmacol. 1994; 45:1207-1214.
  8. Wang Q, Fan S, Eastman A, et al. UCN-01: a potent abrogator of G2 checkpoint function in cancer cells with disrupted p53. J Natl Cancer Inst. 1996;88:956-965.
  9. Fuse E, Tanii H, Kurata N et al. Unpredicted clinical pharmacology of UCN-01 caused by specific binding to human alpha1-acid glycoprotein. Cancer Res;58:3248-3253.