¿Qué es un meta-análisis?
Escribe: Carolina Shulman
Estudiante de Medicina, Universidad de Buenos Aires
Correo electrónico: carolinashu@hotmail.com
Hoy en día el estándar de referencia en la evaluación de la eficacia de los tratamientos son los grandes ensayos controlados aleatorizados. Lamentablemente, no siempre hay ensayos clínicos aleatorizados para aclarar todos los temas posibles. En otras ocasiones, los resultados son contradictorios o no se ha hallado una respuesta definitiva. Para estas situaciones, existe otra metodología para examinar los resultados de los ensayos clínicos, llamada meta-análisis.
Un meta-análisis es una re-evaluación sistemática y ponderada de los resultados de ensayos clínicos aleatorizados. Es sistemática porque analiza el resultado o outcome de cada paciente individual, y es ponderada porque da mayor peso a los ensayos de mayor número de pacientes. Un meta-análisis está basado en ciertos principios: búsqueda sistemática y combinación cuantitativa, cuando es posible, de los resultados de todos los ensayos que elaboren sobre una pregunta similar. Los datos de cada paciente individual son re-procesados, con referencia al endpoint(1), y suelen ser presentados en forma gráfica, como una comparación de cocientes que expresan probabilidades. Si el cociente es superior a 1.00, implica que la probabilidad de un cierto resultado, como por ejemplo, estar vivo a los 5 años de iniciado el tratamiento, es mayor con la intervención A que con B. Por el contrario, si el cociente es inferior a 1.00, indica que el resultado es superior con B. Estos cocientes son mediciones o estimaciones, y como tales, conllevan un margen de error, expresado como intervalo de confianza. Aquí se aplican técnicas estadísticas para decidir si las diferencias podrían deberse al azar o no. Estas técnicas se llaman pruebas de significación estadística.
El uso del meta-análisis como herramienta surge ante la explosión de información en la investigación clínica, y es una manera de resumir y replantear los resultados de diferentes estudios sobre problemas relacionados. Otorga el beneficio, además, de poder ser aplicado incluso con ensayos con muestras relativamente pequeñas y con ciertas variaciones de métodos y fuentes de las poblaciones estudiadas.
En teoría, la agrupación de los datos de múltiples ensayos debería mejorar la precisión de los resultados. Pero esto sería así sólo si asumiéramos que las diferencias entre los diferentes ensayos son debidas al azar, cuando en realidad las diferencias pueden estar causadas por otros factores, como sutiles diferencias en los tratamientos, las poblaciones, las medidas del resultado, el diseño y la calidad del ensayo. Esto puede llegar a generar conclusiones falsas si se ignora la heterogeneidad entre los ensayos, la parcialidad de los ensayos individuales y se introduce aún mayor parcialidad mediante el proceso de búsqueda y selección de ensayos y de resultados que serán puestos en común. Básicamente resulta cierto el aforismo garbage in, garbage out (2).
Hacer un meta-análisis correctamente demanda experiencia tanto en el método y en el tema de estudio y entonces requiere casi siempre de la colaboración de médicos y expertos en estadística. La pregunta a resolver debe ser definida cuidadosamente para así poder elegir a los ensayos que serán incluidos, buscando en bases de datos, revisando bibliografía y desenterrando todo el material no publicado posible. Luego se debe analizar cada uno de los ensayos buscando errores internos de método para que sus resultados puedan ser validados. Finalmente estos datos se expresan en una escala común y cuando el análisis está completo y se presenta para ser publicado, el editor y los revisores deben asegurarse de su calidad, haciendo un control riguroso que incluya la revisión de los ensayos originales. Si este trabajo no es realizado, puede dar lugar a la publicación de meta-análisis de baja calidad. El principal peligro sería que al ser publicados en revistas con reconocimiento internacional, ellos están en posición de influenciar a la práctica clínica.
El meta-análisis parece tener un rol útil potencialmente en situaciones muy específicas donde los ensayos en el que está basado son de buena calidad, la heterogeneidad en la respuesta de la muestra al tratamiento es pequeña y explicable, el objetivo es responder a un parámetro crítico de resultado y el meta-analista es experto en el tema.
¿Qué quiere decir "sesgo de publicación"?
Suele suceder que las revistas al elegir un artículo para que integre una edición o los investigadores al presentarlos, seleccionan preferentemente a los ensayos que revelen efectos significativos del tratamiento o "ensayos positivos", tardando más en llegar a la publicación los "negativos". Esto genera inevitablemente un estimado de la efectividad del tratamiento dado inflado e impreciso que es más propenso a dar falsos positivos. Una solución que se sugiere es hacer obligatorio el registro de todos los ensayos aleatorizados en el momento de su aprobación o evaluación. Esto también evitaría que la contribución al mejoramiento del cuidado médico de cada paciente que forma parte de estos ensayos se pierda.
Otro elemento que aporta a la parcialidad es la exclusión de los ensayos en otros idiomas que no sean inglés. Este criterio extra-científico, adoptado exclusivamente como una conveniencia de los analistas en el tema, puede exponer a sesgos inaceptables, y a la exclusión de estudios valiosos.
Artículos específicos sobre el tema
LeLorier y col (1), publicaron un trabajo comparando un meta-análisis con un ensayo grande (muestra mayor a 1000 personas) que trataban sobre el mismo tema y tenían un mismo objetivo de resultado. En general los ensayos fueron hechos tiempo después que los meta-análisis, generalmente por el tema de costos y despliegue necesario para hacer un ensayo de tales magnitudes.
Según los autores, si no se hubieran llevado a cabo los grandes ensayos luego de los meta-análisis, los resultados de los meta-análisis solos hubieran llevado a la aceptación de un tratamiento inefectivo en el 32% de los casos y al rechazo de un tratamiento útil en el 33% de los casos.
Igualmente reafirman el concepto que no hubo diferencias estadísticas significativas ni oponentes entre ellos, entonces en conclusión aconsejan revisar muy bien qué ensayos fueron incluidos en el meta-análisis antes de leerlo para así poder asegurarse su calidad, y sugieren que lo ideal sería revisar uno por uno así también se aprende de las sutiles diferencias entre ellos.
Una carta de respuesta a este artículo señala que en vez de desestimar los meta-análisis habría que mejorar la calidad de los ensayos, lo cual elevaría automáticamente la de los meta-análisis (7).
Conclusiones
Este es claramente un tema controvertido, ya que los meta-análisis son más baratos y tienen la posibilidad de salir a la luz mucho más rápido que los ensayos grandes randomizados, cosa que a veces es imperativa para decidir un criterio de tratamiento unificado, pero el problema es que al ser estudios retrospectivos, entran en muchos vicios ya antes discutidos que a veces incluso se van del control del meta-analista. Por eso es importante al momento de utilizarlos, no sólo considerar en qué revista fue publicado, sino analizar los métodos de selección de los ensayos y en lo posible revisar la lista de ensayos incluidos.
Buenos Aires, agosto 30 de 2003.
(1) Endpoint. Tipo de evento o resultado según el cual se evalúa un tratamiento, en un ensayo clínico aleatorizado. Por ejemplo, la sobrevida o supervivencia, la ausencia de enfermedad, la ausencia de necesidad de hospitalización, son endpoints comunes en diversos ensayos clínicos - si bien su relevancia clínica es disímil.
(2) En traducción aproximada, significa ingresa basura, sale basura. Si los datos analizados tienen severos vicios o errores, también los tendrán las conclusiones.
Referencias bibliográficas
- LeLorier J, Grégoire G, Benhaddad A, Lapierre J, Derderian F. Discrepancies between meta-analyses and subsequent large randomized, controlled trials. N Engl J Med 1997;337:536-542
- Cappelleri JC, Ioannidis JPA, Schmid CH, de Ferranti SD, Aubert M, Chalmers TC, et al. Large trials versus meta-analysis of smaller trials. How do their results compare? JAMA 1996;276:1332-8.
- Villar J, Carroli G, Belizan JM. Predictive ability of meta-analyses of randomised controlled trials. Lancet 1995;345:772-6.
- Bailar JC 3rd. The practice of meta-analysis. J Clin Epidemiol. 1995 Jan;48(1):149-57.
- C David Naylor. Meta-analysis and the meta-epidemiology of clinical research. BMJ 1997;315:617-619
- Matthias Egger, George Davey Smith. Misleading meta-analysis. BMJ 1995;310:752-754
- Ioannidis, J. P.A., Cappelleri, J. C., Lau, J., Bent, S., Kerlikowske, K., Grady, D., Song, F.-J., Sheldon, T. A., Khan, S., Williamson, P., Sutton, R., Stewart, L. A., Parmar, M. K.B., Tierney, J. F., Sim, I., Lavori, P., Imperiale, T. F., LeLorier, J., Gregoire, G., Bailar, J. C. (1998). Meta-Analyses and Large Randomized, Controlled Trials. N Engl J Med 338: 59-62