Nuevos tratamientos en cáncer de pulmón
Resultados presentados en el congreso de Oncología, A.S.C.O., Chicago 2003.
Escribe: Dr. Pedro M. Politi
Equipo Interdisciplinario de Oncología
Correo electrónico: cancerteam@fibertel.com.ar
Simposio presidencial : cáncer de pulmón - enfoque multidisciplinario.
Como todos los años, el Presidente saliente de A.S.C.O. tiene el privilegio de organizar un simposio plenario en el congreso, sobre un tema de su interés. En esta oportunidad, el prestigioso Dr. Paul A. Bunn, de la Universidad de Colorado, seleccionó el tema al que dedicó la mayor parte de su carrera : el cáncer de pulmón. Con el fin de subrayar la importancia del enfoque multidisciplinario, el Dr. Bunn presentó un panel de expertos en diversas áreas.
En el Simposio Presidencial, el Dr. Wilbur A. Franklin, patólogo de la Universidad de Colorado, enfatizó que la Organización Mundial de la Salud describe y reconoce 47 diferentes categorías diagnósticas dentro del rótulo "cáncer de pulmón". "Estas son entidades biológicas separadas, y en la era de la terapia dirigida hacia blancos biológicos específicos, estas subcategorías adquirirán creciente importancia" (citado en ASCO News, www.asco.org). Un ejemplo es que los pacientes con carcinoma bronquíolo-alveolar (una variante relativamente poco frecuente) parecen responder a la terapia con antagonistas del receptor al factor de crecimiento epidérmico (EGF).
La presentación del neumonólogo estuvo a cargo del Dr. James R. Jett, de la Clínica Mayo. El Dr. Jett recordó a la audiencia la limitada especificidad y sensibilidad de la tomografía computada (TAC) en la detección del cáncer de pulmón, y citó un estudio en que la suma de falsos positivos y falsos negativos llevarían a "estar equivocado 35% de las veces" (McLoud et al. Radiology 1992; 182:319-323). En su evaluación, la tomografía de emisión de positrones (PET), realizada luego de la TAC, mejora marcadmente los resultados, con una tasa de error cercana al 10%. "Es perfecta? Absolutamente no" - señaló el Dr. Jett. Una herramienta aún más sensible y específica es la fibrobroncoscopía con biopsia transbronquial. En un reciente ensayo multicéntrico, sobre 360 pacientes con cáncer de pulmón, esta técnica fue la única en proveer el diagnóstico positivo en 18% de los pacientes. Se trata de un estudio extremadamente seguro, con un riesgo de sangrado serio inferior al 1%. Un nuevo procedimiento, la endoscopía con ultrasonido (eco-endoscopía) acoplada con biopsia mejoraría aún más el rendimiento diagnóstico.
El cirujano del panel, Dr. Peter Goldstraw, del Royal Brompton Hospital (Londres), disertó sobre la disección sistemática de los ganglios, y señaló que en este procedimiento reglado "se halla enfermedad N2 en 18% de los casos".
El Dr. Walter J. Curran, Jr., de Filadelfia, señaló que "la mayoría (de los pacientes con enfermedad N2) recibe usualmente quimioterapia y radioterapia si el estado general es bueno". Finalmente, el Dr. Giuseppe Giaccone, distinguido oncólogo clínico de la Universidad de Amsterdam Libre (llamada "VU"), presentó una revisión de la literatura sobre terapia neoadyuvante en estadío IIIA N2, concluyendo que la misma "induce significativa reducción del tamaño tumoral, si bien la sobrevida puede no prolongarse". Expresó además que "si bien (la terapia neoadyuvante) ha pasado a ser un estándar en Europa y en los Estados Unidos, no creo que tengamos suficientes datos para demostrarlo inequívocamente" (ASCO News). La adición de radioterapia a la quimioterapia mejora la eficacia, quizás aún la duplique, pero ambas modalidades juntas son claramente más tóxicas. "El rol de la terapia adyuvante o de la quimio-radioterapia han sido desdeñable hasta ahora, pero creo que las cosas pueden cambiar luego de ASCO 2003" - señaló.
Trabajos de investigación presentados - una selección relevante de ensayos de fase III.
1. Terapia multimodal en estadío IIIA, N2
Un importante ensayo de fase III demostró que la sobrevida libre de progresión de pacientes con cáncer de pulmón avanzado (no a pequeñas células) mejora significativamente con un régimen de terapia multimodal que integra resección quirúrgica con quimio-radioterapia concurrente. Este ensayo, conocido como Intergrupo 0139 o RTOG 93-09, incorporó pacientes con compromiso de los ganglios mediastinales (estadío IIIA, N2, un subgrupo de pronóstico desfavorable con cirugía o radioterapia sola). El ensayo planteó una controvertida pregunta: la resección luego de quimio-radioterapia concurrente, quirúrgica puede mejorar la sobrevida en estos pacientes?
Los pacientes en apropiada condición clínica, con suficiente reserva pulmonar, y técnicamente resecables fueron considerados elegibles. Un equipo multidisciplinario (cirujano de tórax, oncólogo clínico, y radioterapeuta) evaluó la eligibilidad.
La terapia de inducción para todos los pacientes consistió en 2 ciclos de cisplatino + etopósido, junto con radioterapia en fracciones diarias hasta 45 Gy. Los pacientes del grupo 1 que no hubiesen experimentado progresión de enfermedad tuvieron resección quirúrgica, seguida de dos ciclos más de cisplatino + etopósido. Los pacientes del grupo 2 completaron la radioterapia hasta 61 Gy, junto con dos ciclos más de la misma quimioterapia.
Para los 392 pacientes incluidos en el análisis, se observó toxicidad grado 3 o 4 en 20% en el grupo 1, versus 9% en el grupo 2. En el grupo quirúrgico hubo 14 muertes asociadas al tratamiento, versus 3 en el grupo 2.
La tasa de respuestas completas patológicas fue de 18% en el grupo quirúrgico, junto con 46% de negativización de los ganglios mediastínicos. (En este subgrupo de pacientes, la sobrevida a 3 años fue de 50% - un resultado excelente).
La sobrevida libre de progresión fue significativamente superior en el grupo quirúrgico (14.0 versus 11.7 meses). Para el tercer año de seguimiento, la tasa de sobrevida fue de 38% versus 33%, favoreciendo al grupo quirúrgico. Es necesario un seguimiento más prolongado para determinar si esta tendencia en la sobrevida se mantiene.
En la discusión del trabajo, se mencionó que llamaba la atención que un esquema de quimio-radioterapia relativamente poco sofisticado haya logrado estos resultados. Se podría decir que se dispone actualmente de dos opciones para ofrecer a los pacientes con estadío IIIA N2, las cuales ofrecen una expectativa de sobrevida superior a la de los tratamientos más viejos, y ambas son factibles (D. Grunenwald, citado en ASCO News; www.asco.org).
En los comentarios subsiguientes, se enfatizó la importancia del manejo por parte de un experto equipo multidisciplinario, a fin de obtener los mejores resultados con menor riesgo de complicaciones graves.
2. Quimioterapia adyuvante - podría ser?
Todo oncólogo medianamente informado sabe de la larga historia de fracasos en la quimioterapia adyuvante (post-operatoria) en cáncer de pulmón a células no-pequeñas. Con una excepción: el llamativo ensayo clínico publicado hace unos años en J. Clin. Oncol.(1) con UFT (una combinación oral de ftorafur y uracilo). Por qué motivo un fármaco (ftorafur) que ha estado disponible por tanto tiempo, y con tan pobres resultados en general, podría funcionar? De verdad es activo en esta situación clínica? Un grupo multi-institucional japonés incorporó 999 pacientes con adenocarcinoma de pulmón estadío I (pT1N0M0 y pT2N0M0) y los asignó al azar (post-resección quirúrgica completa) a recibir quimioterapia oral con UFT (250 mg/m2/día), o solamente control (2). Menos de 3% de los pacientes experimentaron toxicidad grado 3. Con un seguimiento mediano de 70 meses, se observó una modesta diferencia a favor de la rama experimental, con una tasa de sobrevida a 5 años de 87.9% en el grupo UFT, y 85.4% en la rama control. Es curioso que en un análisis de subgrupos, surgió que la diferencia fue aportada solamente por los pacientes con enfermedad T2 (los pacientes con T1N0M0 no obtuvieron diferencia significativa con el tratamiento adyuvante).
Cómo interpretar los resultados? Es difícil. No se logra una explicación coherente para el beneficio restringido a la enfermedad T2; la diferencia en sobrevida - en términos absolutos - es de solamente 2.5%, y sobre todo, las tasas de sobrevida impresionan superiores a las habitualmente observadas y reportadas en la literatura. Este sería el segundo ensayo positivo para UFT adyuvante - ambos realizados en Japón. Podría haber factores farmacogenéticos involucrados? Es difícil saber. Parece necesario un estudio confirmatorio en pacientes occidentales.
3. Cómo tratar a los pacientes de 70 o más años de edad que presentan cáncer de pulmón estadío IIIB o IV?
Un reanálisis de uno de los más importantes ensayos de fase III (2) (presentado en la sesión plenaria de ASCO 2001) se focalizó en los 227 pacientes mayores de 70 años, incluidos en ese estudio aleatorizado (20% de los pacientes incluidos).
Sólo 9 pacientes incluidos tenían 80 o más años de edad, y en estos pocos pacientes, la tolerancia al tratamiento y los resultados fueron pobres (no hubo respuestas).
En el resto de los pacientes - de entre 70 y 80 años de edad - los resultados fueron similares a los observados en pacientes más jóvenes, tanto en lo relativo a respuesta como en toxicidad. Ninguno de los cuatro regímenes estudiados (paclitaxel/cisplatino, paclitaxel/carboplatino, gemcitabina/cisplatino, y docetaxel/cisplatino) mostró resultados significativamente diferentes del resto. Estos datos son consistentes con la recomendación general de seleccionar a los pacientes en función de su estado funcional y PS (performance status), y no meramente en base a la edad cronológica.
(1) J. Clin. Oncol. 14: 1048, 1996
(2) Schiller, et al N.Engl. J. Med. 346: 92-8; 2002
Referencias bibliográficas:
- Albain KS, et al. Phase III comparison of concurrent chemotherapy plus radiotherapy (CT/RT) and CT/RT followed by surgical resection for stage IIIA (pN2) non-small cell lung cancer (NSCLC): Initial results from intergroup trial 0139 (RTOG 93-09). Proc ASCO 2003; abstr. 2497.
- Kato H, et al. A randomized phase III trial of adjuvant chemotherapy with UFT for completely resected pathological stage I (T1N0M0, T2N0M0) adenocarcinoma of the lung Proc ASCO 2003; abstr. 2498.
- Langer CJ, et al. Age-specific subanalysis of ECOG 1594: Fit elderly patients (70-80 YRS) with NSCLC do as well as younger pts (<70). Proc ASCO 2003; abstr. 2571