Nuevos tratamientos biológicos en melanoma
Resultados presentados en el congreso de Oncología, A.S.C.O., Chicago 2003.

Escribe: Dr. Pedro M. Politi
Equipo Interdisciplinario de Oncología
Correo electrónico: cancerteam@fibertel.com.ar



        Desde hace unos años viene publicándose información proveniente de ensayos clínicos piloto, sugiriendo que la combinación de agentes biológicos y quimioterapia (llamada bio-quimioterapia) podría ser una alternativa efectiva de tratamiento para pacientes con melanoma metastásico. Uno de los grupos que ha mostrado mejores resultados es el del MD Anderson Cancer Center, de Houston, Texas, con una combinación denominada Bio-CVD, consistente en quimioterapia con cisplatino, vinblastina y dacarbazina (otro nombre para esta última droga: DTIC), en asociación con los agentes biológicos, interleuquina-2 e interferón alfa-2. Ensayos preliminares sugerían una tasa de respuestas completas(1) de hasta 20%, la mayor parte de las cuales parecían ser duraderas. Se planteaba - en voz baja y entre dientes - la pregunta: el melanoma metastásico será curable, en un grupo selecto de pacientes?

        La pregunta no es menor, ya que la toxicidad de este esquema de bio-quimioterapia es formidable. Frecuentes internaciones por complicaciones (infección, trombosis, sangrado), efectos adversos agudos importantes (cardiovasculares, pulmonares, renales, neurológicos, y otros como fiebre, escalofríos y dolores articulares y musculares) hacen que estos tratamientos sólo puedan administrarse óptimamente en un medio de contención y apoyo técnico-profesional muy eficiente y bien equipado. Nada más lejano de la situación del hospital público argentino de hoy. Sin embargo, algunos grupos profesionales locales han dedicado ingentes esfuerzos a poner en marcha tal tipo de programa.

        En el congreso de Oncología de A.S.C.O. 2003, que se realiza en la ciudad de Chicago, se dio la inusual coincidencia : la presentación de tres ensayos de fase III sobre el valor de la bio-quimioterapia en melanoma metastásico (en la sesión de presentaciones orales del sábado 31 de mayo de 2003). Tres ensayos clínicos con regímenes terapéuticos bastante similares, y con un número razonable de pacientes compararon esquemas de quimioterapia versus los mismos esquemas, con el agregado de agentes biológicos. En todos los casos, se trató de pacientes sin exposición previa a quimioterapia.

        Los tres ensayos coincidieron en que la bio-quimioterapia (en los esquemas estudiados) no agregó beneficio en sobrevida global, o en sobrevida libre de recaída, respecto de quimioterapia convencional, en este tipo de pacientes.

        El primer ensayo clínico (1) se comparó un régimen estándar de quimioterapia, con o sin la adición de interleuquina 2 (IL-2) e interferón alfa 2-b en pacientes con melanoma metastásico. Esta investigación fue coordinada por el grupo cooperativo del Este de los EEUU (ECOG). El estudio demostró que la bio-quimioterapia no mejoró significativamente las tasas de respuestas, ni la sobrevida libre de recaída, ni la sobrevida global de estos pacientes, en comparación con el tratamiento de quimioterapia estándar solamente. El ensayo incluyó 405 pacientes (un número aceptable para poder detectar eventuales diferencias de resultado entre los tratamientos). Un grupo recibió la quimioterapia conocida como CVD (cisplatino, 20 mg/m2/día, y vinblastina, 1.2 mg/m2, en los días1-4; y dacarbazina, 800 mg/m2 en el día 1 solamente). El segundo grupo recibió el esquema CVD más interferon subcutáneo, e IL-2 por infusión intravenosa continua, en los días 1 a 4.
        El seguimiento fue suficiente para analizar eventos tardíos.
        Un detalle importante es que el ensayo permitió la incorporación de pacientes que habían recibido interferón previamente, en la terapia adyuvante (post-operatoria) de su melanoma. Si se excluyeran éstos, tampoco se observaría mejoría en la sobrevida global (según consta en los comentarios en la página web de ASCO, www.asco.org). Del mismo modo, la diferencia en sobrevida libre de recaída fue no-significativa.
        En base a estos resultados, la bio-quimioterapia no puede ser considerada el estándar de tratamiento, manifestó el Dr. Atkins, y adelantó una opinión personal: "Esta terapia debería ser ofrecida con juicio en un marco "fuera de protocolo" a pacientes sintomáticos con enfermedad rápidamente progresiva y sin previa exposición a interferón". Debería o podría? Esa es la cuestión.

        El segundo ensayo clínico, presentado por el Dr. Ulrich Keilholz, de la Universidad de Berlín, fue un estudio de fase III de la organización europea EORTC, en el que se comparó el esquema de quimioterapia, dacarbazina-cisplatino con o sin la adición de IL-2 (en los días 4 a 9 , en dosis decrecientes) en 363 pacientes con melanoma avanzado. El ensayo fue diseñado para poder detectar una eventual diferencia en sobrevida de 10-20% entre ambos grupos, a dos años de seguimiento.

        Los pacientes con mejor estado general (PS, o performance status) y un valor de LDH sérica normal experimentaron mejores resultados en general. Sin embargo, el dato más importante fue negativo: la adición de IL-2 a la quimioterapia utilizada no mejoró la sobrevida global en forma significativa.

        El tercer ensayo clínico, realizado por investigadores del Instituto de Tumores de Milán, enroló 145 pacientes con melanoma estadío IV, y los asignó al azar (como los ensayos precedentes) a una de dos ramas de tratamiento: quimioterapia estándar con CVD, o el mismo esquema con la adición de IL-2 e interferón alfa-2b. Este ensayo no logró demostrar un impacto significativo de la bio-quimioterapia sobre la sobrevida mediana de los pacientes (en comparación con los resultados con quimioterapia sola). En cambio, se observó una tendencia positiva - que no alcanzó significación estadística - en tasa de respuestas, tasa de respuestas completas y tiempo a la progresión, en el grupo tratado con bio-quimioterapia.
        Un dato interesante es que el esquema empleado por estos investigadores resultó bien tolerado y manejable en el marco de terapia ambulatoria. Se detectaron metástasis cerebrales como sitio de progresión.


Perspectivas
        Lo correcto sería poder opinar en base a las publicaciones definitivas (trabajo completo). Sin embargo, en base a los datos presentados en este congreso ASCO 2003, surge que la investigación en nuevas terapias para el melanoma metastásico deberá explorar otras estrategias.

        Por el momento, la bio-quimioterapia no puede ser recomendada como tratamiento estándar, y menos aún con los niveles de toxicidad usuales. Los pacientes con rápida progresión de su enfermedad, acompañada de síntomas, podrían beneficiarse de una mayor tasa de respuestas (incluyendo respuestas completas), y quizás en esos casos, en forma individualizada, podría balancearse riesgos y beneficios de una bio-quimioterapia. Pero no en forma rutinaria y generalizada.


Y la prevención?
        Viendo cuánto esfuerzo y sacrificio insume el tratamiento del melanoma metastásico, surge la pregunta: qué estamos haciendo para prevenirlo? La gente sigue tomando sol "como lagartos", sin saber a qué riesgos se expone. Los médicos no comunicamos suficientemente las recomendaciones ni su base racional. Los establecimientos educativos y deportivos - y básicamente, toda nuestra cultura - siguen viendo la exposición al sol y el bronceado como una expresión de vida saludable. Y nada más lejos de eso!

        Esto se expresa en las conductas en el verano, sea en la playa o en la sierra, y en las actividades deportivas y gimnásticas realizadas "al rayo de sol" por alumnos/as de tez clara, sin ninguna protección. Mente sana en cuerpo sano? Queda mucho por andar, para concientizar a la población.


Buenos Aires, junio 2 de 2003.



(1) Respuesta completa: desaparición de toda evidencia de enfermedad detectable por examen clínico o imágenes - y/o biopsia de sitios previamente involucrados, si correspondiere - por al menos 4 semanas. El punto más importante para valorar la "calidad" de una respuesta completa es su duración, y si se requiere alguna terapia de mantenimiento para lograr esto.



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Referencias bibliográficas

  1. Atkins MB, et al. A prospective randomized phase III trial of concurrent biochemotherapy (BCT) with cisplatin, vinblastine, dacarbazine (CVD), Il-2 and interferon alpha-2b (IFN) versus CVD alone in patients with metastatic melanoma (E3695): An ECOG-coordinated intergroup trial. Proc ASCO 2003; abstr. 2487.

  2. Keilholz U, et al. Dacarbazine, cisplatin and IFN-alpha-2b with or without IL-2 in advanced melanoma: Final analysis of EROTC randomized phase III trial 18951. Proc. ASCO 2003; abstr. 2848.

  3. Del Vecchio M, et al. Multicenter phase III randomized trial of cisplatin, vindesine and dacarbazine (CVD) versus CVD plus subcutaneous (sc) interleukin-2 (IL-2) and iterferon-alpha-2b (IFN) in metastatic melanoma patients (pts). Proc. ASCO 2003: abstr. 2849.