Nuevos tratamientos biológicos - su aplicación en cáncer de colon y recto.
Resultados presentados en el congreso de Oncología, A.S.C.O., Chicago 2003.
Escribe: Dr. Pedro M. Politi
Equipo Interdisciplinario de Oncología
Correo electrónico: cancerteam@fibertel.com.ar
Una de las ventajas de la cultura globalizada de Internet es que muchas de las noticias dan la vuelta al mundo en segundos. La desventaja es que hay que saber filtrar la información, y discernir su verdadero valor y - como siempre - para quién es bueno.
En esta oportunidad, la Sociedad Americana de Oncología Clínica (A.S.C.O.) comunicó a través de su página web (www.asco.org) que por decisión de la autoridad regulatoria de la actividad bursátil norteamericana (SEC, por Securities and Exchange Commission), debía restringir el acceso a la información contenida en los libros de resúmenes de trabajos a ser presentados en el congreso. El motivo? La información contenida en ellos había sido utilizada en el pasado para iniciar acciones especulativas de compra-venta de acciones de compañías farmacéuticas, y tal proceder era considerado ilegal por la SEC. En otras palabras: el mundo de las finanzas lleva a que se imponga un "embargo" sobre la información médico-científica. El uso de la información se libera al comenzar el congreso, cuando más de 20.000 médicos reciben sus libros de resúmenes. Y al terminar el congreso, los resúmenes estarán en la página web de la sociedad.
Baste el párrafo previo para señalar que hay mucha (demasiada) especulación comercial y financiera alrededor de las investigaciones médicas. Cuáles son los resultados? Señalemos dos nuevas moléculas - en ambos casos, anticuerpos monoclonales - que han mostrado resultados favorables en este congreso. Ambos han superado a un esquema de tratamiento considerado convencional o estándar (y en un caso, podría argumentarse que el estándar elegido es criticable), en un número modesto de pacientes, y tienen buenas posibilidades de ser aprobados para las indicaciones (situaciones clínicas) estudiadas en cada caso. Lo llamativo de la situación es que la información más detallada disponible en Internet proviene del diario The New York Times: "Dos drogas experimentales que combaten el cáncer de nuevas maneras han tenido éxito en ensayos clínicos, poniendo fin a dudas sobre su efectividad y prometiendo una nueva era en el tratamiento de la enfermedad"(1). Será así?
1. Terapia anti-VEGF: Bevacizumab
El bevacizumab (Avastin), un anticuerpo monoclonal contra el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) desarrollado por Genentech, fue evaluado en un ensayo de fase III en 800 pacientes con cáncer colo-rectal avanzado - como primera línea de tratamiento. El diseño comparó un esquema de quimioterapia con irinotecan, fluorouracilo y leucovorina (esquema llamado IFL, aprobado por la FDA), versus el mismo esquema más la adición de bevacizumab. La sobrevida mediana fue de 20.3 meses en este último grupo, versus 15.6 meses con quimioterapia (2). En principio, la demostración de una mejoría significativa en la sobrevida es un resultado importante para plantear la aprobación regulatoria por parte de la FDA.
Una dificultad radica en la decisión de los investigadores de tomar como tratamiento de referencia el esquema IFL, que se asocia con una incidencia importante de sepsis neutropénica (responsable de una tasa excesiva de muertes por toxicidad con IFL: 13% en un estudio publicado). Sería necesario realizar nuevos ensayos clínicos para evaluar la posibilidad de adicionar este anticuerpo monoclonal a otros esquemas de primera línea activos y mejor tolerados en cáncer colo-rectal metastásico. Tarea pendiente, entonces.
Lo positivo es la demostración de una mejoría significativa de la sobrevida mediana. Cinco meses es un margen importante, y seguramente resultará importante en la consideración de médicos y pacientes, a la hora de ponderar las opciones (una vez que el producto haya sido aprobado). Esta reflexión nos lleva a plantear las tensiones éticas involucradas en el proceso regulatorio de aprobación: corresponde solicitar un ensayo clínico confirmatorio, realizado por un grupo independiente? Habría que aprobar el producto con la información disponible, y arriesgarse a que los resultados "en el mundo real", es decir, en pacientes no seleccionados, pudieran ser marcadamente inferiores a los publicados en un grupo selecto de pacientes en un protocolo de investigación?
La empresa Genentech decidió unilateralmente adelantar estos resultados en declaraciones a la prensa norteamericana, unos cuantos días atrás, rompiendo así el embargo informativo impuesto por la A.S.C.O. Las acciones de Genentech subieron rápidamente. Todo vale. Este proceder nos recuerda el continuo movimiento pendular que en esta página hemos titulado "Vidas y Pesos": en un rincón, la gente, en otro, las grandes corporaciones - y frecuentemente, junto a éstas, el Estado-bobo, que no es nada tonto (link: https://cancerteam.tripod.com/poli102.html). El artículo del link, hace referencia al impacto de las decisiones de política sanitaria (buenas, regulares y malas) sobre la salud colectiva e individual, tomando como ejemplo la técnica del Pap - una intervención mucho menos costosa que cualquier anticuerpo monoclonal.
2. Terapia anti-receptor a EGF: Cetuximab (C-225)
El cetuximab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor al factor de crecimiento epidérmico (EGF-R), desarrollado por la empresa ImClone Systems. Esta empresa estuvo involucrada en un escándalo, luego de la publicación de un ensayo clínico en que el anticuerpo aparentemente "restauraría la sensibilidad a determinado esquema de quimioterapia con irinotecan" - uno de los resultados más promocionados del congreso A.S.C.O. del 2001. A pesar del enorme impacto mediático, la solicitud de aprobación del fármaco, presentada por ImClone, fuese rechazada por la FDA en el año 2001. El argumento de la FDA fue que los ensayos presentaban defectos serios en el diseño y en la ejecución, que impedían asegurar que los pacientes, presentados como "refractarios a la terapia convencional", efectivamente lo fuesen. Un inconveniente adicional fue que ImClone no estaba sola en el emprendimiento: la empresa norteamericana Bristol-Myers-Squibb (BMS) habría invertido unos 2.000 millones de dólares para obtener los derechos de la eventual comercialización en los EEUU. El producto había sido bautizado con un nombre comercial (Erbitux) y todo. Al sufrir el rechazo de la FDA, BMS necesitaba desesperadamente solucionar el problema. La empresa que había adquirido los derechos europeos (Merck de Alemania), en cambio, hizo saber - en su visión - no eran necesarios más ensayos (esperaba una aprobación en Europa). Esta situación de crisis se solucionó afortunadamente, cuando BMS decidió rehacer los ensayos clínicos - luego de convencer a su socio europeo.
En el nuevo ensayo, sobre 329 pacientes con cáncer colo-rectal metastásico, refractarios al antitumoral irinotecan, se comparó el cetuximab como monodroga versus la combinación de irinotecan + cetuximab en una dosis y esquema previamente validado. En otras palabras, una especie de "remake mucho más prolija" del ensayo cuestionado por la FDA. A fin de lograr mayor homogeneidad en los aspectos biológicos y mecanísticos, se requirió que todos los pacientes expresaran el receptor, EGF-R, en su tumor. El ensayo, presentado en la sesión del domingo 1 de junio, reveló respuestas objetivas en 22.9 % de los pacientes tratados con la combinación, versus 10.8% con cetuximab solo. Estos resultados vienen a confirmar los datos obtenidos en el ensayo objetado oportunamente por la FDA.
Todavía queda pendiente investigar si el tratamiento con cetuximab pudiera prolongar la sobrevida - un elemento potencialmente importante en las decisiones de la FDA. Sin embargo, si BMS y sus socios pudieran demostrar un "significativo beneficio clínico", tendrían una oportunidad de lograr la aprobación, en base a los nuevos criterios implementados por la FDA (link a: https://cancerteam.tripod.com/poli118.html).
En el mejor de los casos, el cetuximab podría ganar aprobación regulatoria para segunda línea de tratamiento del cáncer colo-rectal.
3. Hay otras perspectivas?
Los medicamentos experimentales descriptos arriba funcionan atacando "blancos moleculares" definidos en la superficie celular, o bien moléculas que operan estimulando el crecimiento y proliferación del tumor. En este sentido, nada impide que sean evaluados en la terapia de otros tumores en que estos mecanismos también fuesen operativos. Dos ejemplos importantes son el cáncer de pulmón y el cáncer de mama, en los que se están realizando investigaciones con éstos y otros nuevos medicamentos. En la medida en que estos "blancos moleculares" jueguen un rol en el desarrollo de estos tumores, parece razonable intentar bloquear estos mecanismos y observar el efecto. Los sucesivos congresos médicos, y las publicaciones en la bibliografía internacional irán dando cuenta de los resultados. Manténgase conectado.
Y hoy, qué hay?
En el cáncer de pulmón, se ha aprobado un producto activo por vía oral (gefitinib) que bloquea la cascada de señales dentro de la célula, luego de la activación de un receptor al factor de crecimiento EGF. El gefitinib es modestamente activo en pacientes con cáncer de pulmón metastásico en que las quimioterapias de primera y de segunda línea han fallado. A diferencia de lo que se presentó más arriba, el agregado de gefitinib a la quimioterapia inicial (de primera línea) no brindó beneficio alguno, lo que lleva a los investigadores a replantear algunas de las hipótesis.
"Que vivas tiempos interesantes" - dicen que decía una maldición china. Socarronamente expresado, interesantes podría significar un eufemismo por convulsionados, terribles, dramáticos. La medicina vive tiempos interesantes - en el mundo, y en la Argentina. El mundo vive tiempos interesantes. Para pacientes y médicos, el camino que va de tiempos meramente interesantes a tiempos esperanzadores - o aún a tiempos plenos de vida - se logra con esfuerzo. Sosteniendo la posición correcta, aunque cueste.
Buenos Aires, junio 2 de 2003.
Más información sobre el congreso de Oncología de Chicago, 2003, en:
Referencias
- Pollack A. New Tacks in Cancer Treatment Show Promise. The New York Times, Edición electrónica: www.nyt.com, Junio 1, 2003.
- Giantonio BJ, et al. Bevacizumab (anti-VEGF) plus IFL (irinotecan, fluorouracil, leucovorin) as front-line therapy for advanced colorectal cancer (advCRC): Results from the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Study E2200. Proc ASCO 2003, abstr. 1024.
- Cunningham D, et al. Cetuximab (C225) alone or in combination with irinotecan (CPT-11) in patients with epidermal growth factor recerptor (EGFR)-positive, irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer (MCRC). Proc. ASCO 2003, abstr. 1012.