Criterios para la aprobación de nuevos medicamentos antitumorales en los Estados Unidos
Comenta: Dr. Pedro M. Politi
Equipo Interdisciplinario de Oncología
Correo electrónico: cancerteam@fibertel.com.ar
Las regulaciones en vigencia requieren que un nuevo medicamento sea considerado "eficaz y seguro" por la administración sanitaria (la FDA, en los Estados Unidos) antes de autorizar su comercialización. Sin embargo, se deja a criterio de esta agencia gubernamental la decisión sobre qué constituye "evidencia suficiente". Un interesante artículo recientemente publicado por - entre otros - el actual Director de la División de Drogas Oncológicas de la FDA clarifica conceptos fundamentales (1) y es la base del presente comentario.
Los oncólogos necesitamos comprender claramente qué "garantía de rendimiento" tienen los medicamentos antitumorales utilizados a diario.
La base para la evaluación de eficacia es alcanzar ciertos "hitos" o "marcas" (end points) en los ensayos clínicos controlados, en que el nuevo medicamento (solo o combinado con otros fármacos) es comparado con un tratamiento estándar, en pacientes seleccionados, con una enfermedad determinada. Este mecanismo recibió el nombre de aprobación regular.
En los años ´80, la FDA aprobó drogas oncológicas en base al criterio de respuesta antitumoral (respuesta objetiva) solamente. A mediados de esa década, la posición de la FDA se modificó, requiriendo mejoría en la sobrevida (supervivencia, en correcto castellano) o en los síntomas, como requisito para la aprobación regular.
En años subsiguientes, la FDA reconoció que - bajo circunstancias especiales - una alta tasa de respuesta o una particular calidad de respuesta (por ejemplo, remisión completa prolongada, sin necesidad de terapia de mantenimiento) podían ser base para aprobación.
En 1991, la FDA y el Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos (NCI) examinaron una serie de end points que potencialmente determinaban beneficio clínico. Por ejemplo, se consideró que un mejoramiento de la sobrevida libre de enfermedad constituía un end point válido para justificar aprobación de un medicamento para la terapia adyuvante (post-operatoria) si un gran porcentaje de las recaídas fuese acompañado por síntomas. Se consideró además, que las respuestas completas de razonable duración podrían representar evidencia de eficacia clínica. Se expresó que la evaluación de los porcentajes de respuesta deberían tomar en consideración la duración de la misma, la toxicidad asociada al tratamiento, y el alivio de síntomas asociados al tumor.
Una modificación regulatoria que data de 1992, permite ofrecer aprobación acelerada a fármacos desarrollados para combatir enfermedades que amenacen la vida, introduciendo el concepto de beneficio clínico. En tales casos, se permite autorizar la comercialización (aprobar el nuevo fármaco) "cuando la nueva droga parece proveer beneficio sobre la terapia disponible, pero bajo situaciones en que el beneficio demostrado aún no ha alcanzado el estándar para la aprobación regular" (1). Un ejemplo de este nuevo criterio es el uso de end points sustitutos. Por ejemplo, la reducción en el tamaño tumoral (respuesta clínica) indica cierta actividad de la droga, y sería un sustituto de un criterio más riguroso, tal como la prolongación de la sobrevida, que requiere un seguimiento más prolongado.
Bajo el mecanismo de aprobación acelerada puede conferirse aprobación regulatoria a un nuevo medicamento "sobre la base de un end point sustituto que es razonablemente probable que prediga beneficio clínico, pero que no ha sido establecido a un nivel que avalaría una aprobación regular". Una vez obtenida la aprobación acelerada, el laboratorio patrocinador deberá llevar a cabo un ensayo clínico post-marketing para demostrar que el tratamiento con la droga de veras se asocia con beneficio clínico. Si este ensayo no lograse demostrar el beneficio clínico, o si el laboratorio no ejerce apropiada diligencia para implementar el ensayo, hay un procedimiento regulatorio para remover la droga del mercado.
Resumiendo, es posible obtener aprobación regular o aprobación acelerada para una nueva droga antitumoral. La aprobación regular requiere sustancial evidencia de eficacia, en base a investigaciones adecuadas y bien controladas. Se debe demostrar que la nueva droga brinda una sobrevida más prolongada, una vida de mejor calidad, o que tiene un efecto favorable sobre un indicador sustituto, predictor de "una vida mejor o más prolongada".
En contraste, una aprobación acelerada se basa en que la droga debe alcanzar un end point sustituto, menos establecido, pero que a juicio de los expertos tiene razonables probabilidades de predecir el logro de "una vida mejor o más prolongada". Y que debe confirmarse en estudios post-aprobación.
He aquí el problema: la sociedad no está dispuesta a esperar largos años para tener disponibilidad de nuevas drogas. Pero por otra parte, médicos y pacientes tenemos que comprender que el nivel de incertidumbre respecto del "verdadero valor" de muchas nuevas drogas ha aumentado mucho. Algunas drogas podrán no estar a la altura de sus promesas (como muchos políticos) cuando llegue la evaluación definitiva. Pero eso sucederá unos años después que muchos médicos y pacientes hayan debido tomar la decisión de utilizarlas o no.
La sociedad tiene derecho a tomar este tipo de decisiones. Pero todos debemos comprender cuáles son "las nuevas reglas del juego". Hay más opciones, pero también más incertidumbre. Riesgo, promesa, crisis, oportunidad... Para mantener los ojos bien abiertos.
Resumen de la experiencia de aprobación regulatoria
Según el cómputo de los propios autores, la FDA confirió aprobación a 71 drogas antitumorales entre el primero de enero de 1990 y el primero de noviembre de 2002 - 57 fueron aprobaciones regulares, y 14, aceleradas.
Sobre las 57 aprobaciones regulares, 26 se efectuaron en base al criterio de respuesta tumoral. En 9 de estas 26 aprobaciones, se documentó además un alivio de los síntomas asociados al tumor (no solamente "respuesta" a secas). En contraste, se tomó como base el criterio de alivio de síntomas ligados al tumor en 13 de las aprobaciones regulares.
En 12 de las 14 aprobaciones aceleradas, el criterio base fue la respuesta del tumor.
En otras palabras, la mayoría de las últimas 71 drogas antitumorales aprobadas en los Estados Unidos, lo fue por criterios diferentes de la "prolongación de la sobrevida".
Ninguna de las aprobaciones aceleradas se basó en el criterio de prolongación de la sobrevida.
Quién criticaba al Japón y a Europa?
A cada uno lo suyo. Durante un tiempo fue moneda corriente decir que la FDA tenía los criterios más rigurosos del planeta a la hora de evaluar nuevas drogas. Y se criticó duramente una serie de debilidades (reales) de la agencia supranacional europea (EMEA), tales como la excesiva confianza en el "reporte del experto" (un extenso dossier presentado por una figura respetada de la especialidad o experto en desarrollo de drogas) y la poca transparencia (sic) en la toma de decisiones. Adicionalmente, los laboratorios pueden optar por obtener la aprobación regulatoria en cada nación europea por separado.
El caso de los criterios regulatorios en Japón es muy particular: no se requiere realizar ensayos de fase III antes de la aprobación. Es por ese motivo que la literatura japonesa abunda en ensayos de fase II con más de doscientos pacientes, con diversas neoplasias. Estos ensayos son la base para la aprobación regulatoria en Japón. Y un fármaco aprobado fuera de Japón (oncológico o no) debe repetir las fases I y II en Japón si busca aprobación regulatoria en ese país. Habría mucho para opinar o comentar, pero así son las reglas.
Qué pasa en la Argentina?
A partir del decreto presidencial 150/92 (de necesidad y urgencia!), los medicamentos aprobados "en el primer mundo" son considerados "suficientemente buenos para la Argentina". Por tanto, los productos aprobados en países tales como Estados Unidos, los de Europa Occidental y Japón (entre otros) confluyen en una misma categoría que merece evaluación y aprobación más rápida que si fuesen elaborados en - digamos - el vecino Brasil.
El gran problema es que - al menos en lo que a fármacos oncológicos respecta - los criterios regulatorios norteamericanos, europeos y japoneses son enormemente diferentes!
Los oncólogos - y los pacientes - deberíamos tener muy en claro que la solidez de la evidencia científica que respalda (o no) la aprobación de los medicamentos oncológicos disponibles en el país y en el mundo es muy variable.
Por lo tanto, hay que examinar directamente la evidencia respaldatoria: los ensayos clínicos controlados, de fase III.
No es demasiado pedir: "en Dios creemos; los demás, por favor, muestren los datos: los ensayos de fase III".
Buenos Aires, abril 25 de 2003.
Referencias bibliográficas
Johnson JR, Williams G, Pazdur R. End points and United States Food and Drug Administration approval of oncology drugs. J. Clin. Oncol. 21: 1404-1411, 2003.