Progresos en la terapia post-operatoria del cáncer de ovario: enero 2003.
Comenta: Dr. Pedro M. Politi, oncólogo clínico.
Equipo Interdisciplinario de Oncología, Buenos Aires.
Correo electrónico: cancerteam@fibertel.com.ar
El pronóstico de las pacientes diagnosticadas con cáncer de ovario en etapa precoz es superior al de aquellas que se presentan con enfermedad avanzada. Sin embargo, como las primeras constituyen un subgrupo minoritario (menos del 30% de las pacientes al diagnóstico), no se ha definido con claridad el mejor enfoque de tratamiento en esta situación.
Un importante porcentaje de pacientes con cáncer de ovario en etapa precoz - casi el 50%- presentan recaída del tumor, algún tiempo luego de la cirugía realizada con intención curativa. Tomando como base los avances logrados en la enfermedad avanzada, en que la quimioterapia post-operatoria prolonga significativamente la vida, se ha evaluado este tipo de tratamiento post-operatorio en pacientes con enfermedad en etapa precoz.
Sin embargo, el uso de quimioterapia post-operatoria había generado mucha controversia: no se había establecido su eficacia y seguridad en pacientes con cáncer de ovario en etapa precoz, y simplemente extrapolar de lo obtenido en la enfermedad avanzada resultaba una aventura injustificada, hasta hoy.
La publicación simultánea de dos importantes trabajos de investigación europeos (en el número de hoy, 15 de enero, de la prestigiosa revista Journal of the National Cancer Institute, brinda una importante opción para mejorar los resultados en cáncer de ovario en etapa precoz (1).
Estos dos estudios fueron iniciados en los años 90, y compararon el uso de quimioterapia (iniciada pocos días luego de la operación) versus solamente observación, sin tratamiento hasta que se detectase recaída. Recordemos que en la década pasada, no había evidencia que avalase beneficio alguno de la quimioterapia en este grupo de pacientes.
En el primer estudio, conocido por su sigla, ACTION (por Adjuvant ChemoTherapy in Ovarian Neoplasm), se reclutó un total de 448 pacientes en toda Europa (2). Como "fotografía" del estado de la cirugía oncológica ginecológica, es preocupante reconocer que - aún en buenas instituciones europeas - sólo un tercio de las pacientes tuvieron una cirugía "óptima" desde el punto de vista oncológico (remoción de la totalidad de la enfermedad detectable o grosera, con residuo inferior a los 2 cm de diámetro).
Fueron elegibles para participar en el estudio las pacientes con cáncer de ovario en etapa precoz, considerado "de alto riesgo" de recaída (técnicamente: estadíos Ia y Ib con tumor de grado II y grado III , o bien todos los tumores en estadíos Ic-Iia, y todos los carcinomas de células claras).
La técnica quirúrgica estuvo escrupulosamente determinada en el protocolo de estudio, en tanto que la selección del esquema de quimioterapia permitió una flexibilidad inusual - testimonio de la dificultad para hallar consenso entre los especialistas - admitiendo cuatro ciclos de tratamiento con alguno de los siguientes esquemas, a criterio del investigador local: carboplatino como agente único, o cisplatino como agente único, o una combinación que incluyese carboplatino, o bien una combinación con cisplatino (típicamente, con ciclofosfamida, o con paclitaxel).
Este estudio no detectó diferencias en sobrevida (evaluada a los 5 años de la cirugía) entre ambos grupos, un 76% de los pacientes tratadas con quimioterapia sobrevivió libre de recaída, comparado con 68% en la rama de observación.
Al reexaminar los resultados en función de si se había logrado una cirugía "óptima" o no, se observó que la quimioterapia post-operatoria beneficiaba principalmente a las pacientes que habían tenido una cirugía "subóptima".
En el segundo estudio europeo, llamado ICON 1 (por: International Collaborative Ovarian Neoplasm) , 477 pacientes con cáncer de ovario en etapa precoz fueron asignadas a recibir quimioterapia post-operatoria u observación (3). En este trabajo no se recolectó información sobre cuán completa u "óptima" fue la cirugía.
Nuevamente se aceptó un "menú de opciones" de quimioterapia post-operatoria: seis ciclos de carboplatino como agente único, o el esquema CAP (ciclofosfamida, adriamicina, cisplatino)... y algunos otros esquemas también finalizaron siendo aceptados. Prueba de la diversidad de opiniones cuando no hay ensayos clínicos que zanjen una cuestión. Los organizadores del ensayo debieron acudir a una "solución de compromiso" en la quimioterapia, para no perder la oportunidad de incluir suficientes pacientes en un tiempo razonable.
A los 5 años de seguimiento, las pacientes que habían recibido quimioterapia post-operatoria tuvieron una ventaja absoluta en sobrevida global de 9 puntos porcentuales sobre el grupo asignado a observación. Paralelamente, la ventaja en sobrevida libre de recaída fue 11 puntos porcentuales superior en el grupo que había recibido quimioterapia post-operatoria.
Cómo quedan planteadas las opciones para la práctica estándar de la Oncología, en base a estos resultados? En opinión del reconocido especialista, Dr. Robert Young, de Filadelfia, el énfasis se desplaza ahora hacia identificar qué pacientes no deberían recibir quimioterapia post-operatoria, porque su tumor no es de riesgo suficientemente alto (4). En otras palabras, el péndulo se inclina hacia ofrecer quimioterapia post-operatoria a las pacientes con cáncer de ovario precoz, con características de "alto riesgo" como las identificadas en los estudios. En conjunto, es un paso adelante para clarificar un área en que no había suficiente evidencia para apoyar un tratamiento post-operatorio.
Qué limitaciones persisten?
- La diferencia en sobrevida lograda, si bien significativa en lo estadístico, es modesta aún.
- Queda por identificar el "mejor" esquema de quimioterapia.
- Y por supuesto, la mayoría de las pacientes diagnosticadas con cáncer de ovario, lamentablemente se presentan con enfermedad avanzada. En otras palabras, estos estudios completan el conocimiento y expanden el concepto de la quimioterapia post-operatoria a un grupo minoritario de pacientes con cáncer de ovario.
Básicamente, son buenas noticias:
- Se ha establecido que - en pacientes de alto riesgo - la quimioterapia post-operatoria mejora significativamente la sobrevida en pacientes con cáncer de ovario precoz, correctamente operadas.
- Se ha mensurado el beneficio (en el rango de 10%) y se determinó también la toxicidad y riesgos. Hay ahora una base racional, basada en evidencia científica, para recomendar tratamiento, balanceando los pro y los contra.
- Y esto no es todo: en la misma semana, un grupo multinacional de investigadores demostró que la infiltración del cáncer de ovario por linfocitos (células sanguíneas que forman parte del sistema de defensas del organismo) se asocia con superior sobrevida post-operatoria (5). Aquí no se trata de una terapia aplicada a la paciente desde "fuera". Se trata del concepto de "las propias defensas" actuando contra el tumor maligno. Y los resultados son interesantísimos: sobre 186 muestras de cáncer de ovario removidas en la cirugía en otras tantas pacientes, la presencia de infiltración tumoral por linfocitos se asoció con una evolución más favorable:. Adicionalmente, restringiendo el análisis a las pacientes con respuesta completa luego de cirugía + quimioterapia basada en derivados del platino, la sobrevida fue 6 veces superior en aquellas pacientes cuyos tumores se hallaban infiltrados por linfocitos T. Como contrapartida, la ausencia de infiltración por linfocitos T se asoció con niveles más elevados de una sustancia que favorece el crecimiento de nuevos vasos tumorales: el factor de crecimiento vascular endotelial. Este trabajo establece una conexión inversa entre infiltración por linfocitos y la presencia de factores que promueven el desarrollo tumoral. Las aplicaciones potenciales de este conocimiento tienen muchas vertientes. Una de ellas orienta a buscar factores o manipulaciones que aumenten la actividad de estos linfocitos. Otra estrategia podría ser bloquear algunos de los factores promotores de crecimiento tumoral. Hay, por ejemplo, anticuerpos contra algunos de esos factores en investigación clínica avanzada.
Hoy fue un buen día. Y confiamos en que gracias a la investigación, mañana también lo será.
Buenos Aires, enero 15 de 2003.
Referencias bibliográficas:
- Wang L, Arnold K. Adjuvant Chemotherapy Improves Survival in Early-Stage Ovarian Cancer . J Natl Cancer Inst 95: 89; 2003.
- International Collaborative Ovarian Neoplasm Trial 1 and Adjuvant ChemoTherapy in Ovarian Neoplasm Trial: two parallel randomized phase III trials of adjuvant chemotherapy in patients with early-stage ovarian carcinoma. J Natl Cancer Inst 95: 105-112, 2003.
- International Collaborative Ovarian Neoplasm Trial 1: a randomized trial of adjuvant chemotherapy in women with early-stage ovarian cancer. J Natl Cancer Inst 95: 125-32, 2003.
- Young R. Early-stage ovarian cancer: To treat or not to treat. J Natl Cancer Inst 95:94-95, 2003.
- Zhang L, et al. Intratumoral T Cells, Recurrence, and Survival in Epithelial Ovarian Cancer. N Engl J Med 348: 203-213, 2003.