Medicina predictiva:
Hacia un perfil molecular individualizado, determinante del pronóstico en cáncer de mama.
Escribe: Dr. Pedro M. Politi
Correo electrónico: cancerteam@fibertel.com.ar
La capacidad predictiva de los métodos clínicos convencionales actuales es bastante limitada. En el cáncer de mama precoz, recién diagnosticado, se utiliza como elementos pronósticos - entre otros - el tamaño del tumor, la presencia de receptores hormonales y el grado histológico (cuán anormales lucen las células y cuán desorganizada es su disposición), así como la presencia o ausencia de compromiso tumoral en los ganglios de la axila. Hasta aquí, hay pocos elementos para proclamar que se realiza una "selección individualizada del tratamiento": hay mucha variabilidad entre las diferentes categorías construidas en base a esta información. La disponibilidad de nuevos tratamientos permite una amplia gama de opciones, pero cómo seleccionar de la mejor manera? El margen de incertidumbre actual, si bien moderado, puede mejorarse mucho.
Un reclamo frecuente apunta al contraste entre el progreso en el conocimiento molecular y de laboratorio sobre el cáncer en general - y el de mama en particular - y el mucho más lento avance en los tratamientos disponibles en "el mundo real", en la práctica clínica cotidiana. Por ejemplo, cuánto tiempo hasta que se comience a cosechar frutos del notable logro de elucidar la secuencia completa del genoma humano?
Un adelanto tecnológico reciente promete refinar la capacidad de predicción: se trata de una técnica que permiten "barrer" una pequeña cantidad de tejido y evaluar rápidamente si expresan o no una serie predeterminada de genes. La técnica se llama "micro-arreglos de ADN", pobre traducción de DNA microarrays. Conceptualmente, es un soporte sólido que provee reactivos para reconocer ADN en el tejido tumoral, con una reacción rápida (técnicamente, hibridización in situ acoplada a fluorescencia). Con esta compleja información - sí o no, para centenares o miles de genes o secuencias de ADN - se puede construir una compleja e individualizada predicción. En una sofisticación adicional - por el momento, reservada exclusivamente a la investigación - es posible disecar una única célula y aplicarle la evaluación en forma aislada.
Esta técnica ha sido recientemente validada, es decir, se ha mostrado que los patrones de expresión de genes de tumores de mama permiten delinear grupos de diferente pronóstico. Un grupo de investigadores del Instituto Nacional del Cáncer de Holanda evaluó 98 tumores de mama con una "batería" (o en la jerga, "microchip") de 25.000 diferentes genes. Mediante una poderosa herramienta de computación, este grupo analizó los patrones de expresión comunes y no comunes, y seleccionó los 70 genes más importantes en términos de poder predictivo. En una publicación de este mes (1), este grupo comunicó los resultados clínicos sobre 295 pacientes con cáncer de mama, cuyos tumores fueron evaluados para la presencia o ausencia de estos 70 genes. Partiendo solamente del perfil genético del tumor, se identificó un subgrupo de mejor pronóstico y otro, más desfavorable. En general, se halló concordancia entre los criterios clásicos indicados arriba, por una parte, y los subgrupos delineados en base al "perfil genético-molecular", por otra. Por ejemplo, 97 por ciento de los tumores en el grupo de mejor pronóstico presentaban receptores estrogénicos (una característica reconocida clásicamente como más favorable).
El grupo de peor pronóstico según el perfil genético-molecular tuvo una mayor frecuencia de metástasis y menor expectativa de sobrevida con los tratamientos recibidos (nótese que las decisiones de tratamiento se tomaron en base a criterios clásicos, sin conocimiento de estos datos moleculares, que surgen como una evaluación retrospectiva).
Otro punto interesante fue la identificación de pacientes que a pesar de tener ganglios axilares comprometidos, exhibían un perfil molecular favorable, asociado a una evolución mejor que la que se presume para el grupo de mujeres con compromiso ganglionar axilar. Este punto podría tener importantes implicancias, y requiere confirmación. En caso de corroborarse, esto significaría que algunas pacientes con ganglios "positivos" (comprometidos por tumor) podrían tener una expectativa mejor que la esperada, y quizás - quizás - no necesitarían quimioterapia? Esto queda por verse, pero es una perspectiva alentadora.
Está claro que la capacidad de predecir o pronosticar no sirve de nada si uno no puede actuar al respecto: recordemos el mito de Casandra, quien recibiera de Apolo el don de predecir el futuro - con la correspondiente limitación: nadie creería en sus anuncios, y nada se podría hacer. Solamente predecir, para no poder actuar: un brutal ejercicio de frustración. El desafío complementario al de predecir (en forma confiable y precisa), es el de poder ofrecer una opción a medida de cada categoría pronóstica - y en un futuro, una verdadera terapia individualizada. Podríamos ir hacia ese escenario - con limitaciones.
Qué tenemos al día de hoy?
- Cirugías en más y en menos, particularmente respecto de la extensión de tejido mamario que hace falta remover. Curioso, pero tomó décadas llegar a conclusiones firmes, y no todos los cirujanos-ginecólogos parecen haber tomado nota. Es impresión generalizada de los expertos que hoy día hay demasiadas mastectomías (remoción de toda la mama). Y ni qué decir de la espectacular falta de cirugía de reconstrucción mamaria - que en la mayoría de los casos, podría técnicamente realizarse en el acto mismo de la remoción del tumor. El comentario es: si esta decisión, bien avalada por décadas de investigación clínica, no "prende" en el "colectivo médico"... qué hacemos?
- Posibilidad de menor agresión quirúrgica, seleccionando quiénes necesitan (y quienes no) una exploración completa de la axila - una acción que deja a la paciente en riesgo de complicaciones importantes en el brazo, particularmente dolor y edema post-operatorio). Esto podría lograrse con una prudente selección para la técnica del ganglio centinela, en manos expertas.
- Terapia hormonal para pacientes cuyos tumores expresan receptores a estrógenos y/o progesterona.
- Progresiva expansión de las recomendaciones de quimioterapia. Este último punto es pasible de mejoría, en la medida en que se identifiquen subgrupos que no requieran quimioterapia porque su pronóstico es mejor, o bien porque se desarrollen otras terapias.
Qué podríamos tener - en años?
Si se progresa suficientemente en la selección de un "perfil genético-molecular" detectable en el tejido tumoral (en otras palabras, no habría más remedio que una biopsia-punción, o una operación, para obtener tejido), y si los perfiles característicos a identificar pudiesen tener cada uno un tratamiento diferente, entonces sería posible:
- Escudriñar el futuro con más precisión para cada paciente.
- No tratar de más a quien no lo necesite.
- Individualizar los tratamientos . Esto requeriría una gran expansión de las opciones de tratamiento disponible - mucho más que el actual "tamoxifeno sí, tamoxifeno no", o el más serio "quimioterapia sí o no". Porque... de qué serviría tener 12 o 50 grupos moleculares diferentes, si hubiese sólo 5-10 tratamientos distintos?
Una importante limitación es tecnológica-económica: si los tratamientos llegasen a ser tan, pero tan individualizados, no dejarían de ser negocio rentable para los laboratorios farmacéuticos? Después de todo, cuántas empresas querrían desarrollar tratamientos para un puñado de pacientes en el mundo? Va a ser necesario un balance: cuán "individualizado", cuán a medida? (En otras palabras, hay ropa de medida, pero no todos la encargan, no todos pueden pagarla).
Qué podemos tener en más breve plazo?
Por el momento, la perspectiva está centrada en hacer el mejor uso posible de los recursos terapéuticos disponibles - un panorama menos atractivo que el sugerido por el título de este artículo. En ese aspecto, no debe olvidarse que hay una gran tendencia del establishment médico-industrial a promocionar "lo que hay", "lo último", etc, etc, en modo similar a un shopping.
Sepa qué hacer
En este marco, quien tenga un diagnóstico reciente de cáncer de mama tiene muchas opciones a la mano. Quizás podría curarse, como en muchos casos. La decisión sobre el primer tratamiento suele tener un gran impacto sobre las futuras chances. Es como la apertura de un importante juego de ajedrez. Cuesta mucho desandar y corregir un error estratégico inicial.
Qué hay que hacer? Lo primero es informarse. Y buscar una segunda opinión independiente - de un oncólogo. Los oncólogos no realizamos cirugías. Nos ocupamos de la "visión amplia" de pacientes con cáncer. Miramos el tablero de ajedrez, pensamos en varias movidas más adelante. Buscando la mejor opción, y la mejor secuencia de opciones.
Para que sea posible celebrar la Vida. Siempre.
Buenos Aires, diciembre de 2002.
Referencias bibliográficas
- Van de Vijver MJ et al. A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer. N Engl J Med. 347: 1999-2009; 2002.