FDA, quo vadis?
Los nuevos desafíos para la FDA.

Escribe: Dr. Pedro M. Politi
Correo electrónico: cancerteam@fibertel.com.ar



        La FDA es la organización regulatoria más importante y prestigiosa del mundo, responsable de la aprobación de nuevos medicamentos, y del contralor de los ya aprobados. Y en estos tiempos enfrenta otra crisis. Cómo podría ser? Si todo lucía tan bien para el desarrollo farmacéutico y para la ciencia y la biotecnología!.

        Por muchos años, la FDA se destacó por sus rigurosos estándares para la evaluación, aprobación y contralor de medicamentos. Además, la FDA promovió "desde siempre" una política abierta de colaboración con instituciones científicas de primer nivel, como los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) de los EEUU, y otras, alentando además el desarrollo de unidades de investigación biomédica en su staff, con el razonamiento que se requeriría un científico activo para mejor comprender y mejor regular los logros de otros científicos. Así, se desarrolló toda una rama de investigaciones intramurales en la FDA.

        Prestigio, solidez científica, autoridad casi indiscutida. "Estamos en conversaciones con la FDA" era y es una expresión que - en boca de un ejecutivo de una empresa farmacéutica- elevaba (y eleva) la cotización bursátil de las acciones de la empresa, haciendo aún más ricos a algunos.

Ley de Modernización de la FDA
        Hace unos años (en 1997), la FDA se benefició con una nueva ley del Congreso norteamericano (la FDA Modernization Act), que autorizaba la contratación de revisores externos, para agilizar la revisión de expedientes que solicitaban la aprobación de nuevas drogas. Además, se permitía a la FDA percibir sustanciales aranceles (unos 200.000 dólares) por la evaluación de cada solicitud de autorización de un nuevo producto (llamada NDA, por su sigla en inglés, New Drug Application). Los tiempos promedio para la aprobación de nuevos medicamentos se abreviaron en 30-40%.

        El horizonte general de la ciencia y la biotecnología no podían ser mejores: se elucidó la secuencia del genoma humano, se desarrollaron nuevas terapias para el cáncer, basadas en blancos moleculares, y el número de nuevas entidades moleculares (nuevas drogas) aprobadas por la FDA creció hasta superar las 30 anuales. Crisis? Qué crisis?

Ante la Corte
        No todos vieron con buenos ojos la actividad de la FDA y sus decisiones. Por una parte, justo es decir que dos de sus mayores fracasos fueron reveses judiciales: un juzgado federal falló que la FDA no tenía autoridad para regular el tabaco y sus productos derivados (en un choque de colosos, que benefició enormemente a las compañías tabacaleras). No era para menos: la FDA había solicitado a estas últimas que "proveyeran pruebas de la seguridad de sus productos". Vaya, vaya!

        El segundo revés de la FDA no fue menos honroso que el primero: bajo un acuerdo temporario, la FDA ofrecía una extensión de la patente farmacéutica por 6 (seis) meses, a los laboratorios que aceptaran realizar ensayos clínicos para indicaciones de sus productos (ya aprobados) en pediatría. Así es como surgieron estudios que clarificaron el rol de diversos medicamentos, anteriormente utilizados empíricamente en Pediatría. Este acuerdo era valioso para los pacientes pediátricos, ya que estimulaba el adelanto del conocimiento en patologías como la enfermedad úlcero-péptica, la infección por VIH, la artritis reumatoidea juvenil, etc, etc. Los médicos se beneficiaban también, al tener una base más sólida sobre la cual tomar decisiones terapéuticas. Y los laboratorios... por la velocidad con que aprovecharon el ofrecimiento, cabe pensar que vieron conveniente la propuesta. No todos, claro está. Algunos accionaron legalmente contra la FDA, y lograron una orden judicial: la FDA no tendría - según este fallo - la autoridad legal/regulatoria para exigir estudios adicionales a los laboratorios. El razonamiento de éstos se organizaba así: "hoy nos solicitan estudios pediátricos, mañana, vaya a saber qué cosa querrán: ensayos en diabéticos? En pacientes ancianos? En insuficiencia renal? La exigencia no tendría límites, y el costo de desarrollar un nuevo fármaco sería inalcanzable". Como reza un proverbio norteamericano: "ninguna buena acción queda sin su castigo".

Problemas, problemas serios
        Pero no todas las heridas eran nobles. Algunas - autoinfligidas - echaban un manto de duda y vergüenza. En los últimos 5 años, fueron numerosas las drogas que debieron ser retiradas del mercado a unos meses de su aprobación regulatoria, y en ocasiones, ello se debió a toxicidad grave o muertes. Se llegó a publicar (en el British Medical Journal, por ejemplo) que "la FDA está aprobando drogas demasiado rápido".
        Los ejemplos: la cerivastatina (medicamento para reducir el nivel de colesterol en la sangre, del grupo de las statinas) debió ser retirado del mercado, al reconocerse que causaba destrucción del músculo esquelético (rhabdomiolisis) seguida de falla renal aguda; el bloqueante cálcico mifebradil (inicialmente registrado como Posicor) fue retirado del mercado por el propio laboratorio, al reconocer que había demasiadas interacciones farmacológicas peligrosas que hacían poco seguro su uso; el relajante muscular rapacuronio debió ser retirado prontamente, por complicaciones graves. En otros casos, hubo "casi-colisiones": el etanercept, un novedoso agente biológico con efecto anti-citoquina inflamatoria (anti-TNF) se asoció con enfermedad desmielinizante.

Problemas con drogas en Oncología
        En Oncología, hubo alguno que otro lapsus: la aprobación del paclitaxel como parte de la quimioterapia adyuvante en cáncer de mama, en base a un único ensayo aleatorizado, con limitado seguimiento. Una reunión de consenso de NIH se pronunció en forma contraria. Y los datos del ensayo original, evaluados dos años después, vieron "evaporarse" la mínima ventaja en sobrevida detectada con el seguimiento incompleto. Del mismo modo, la FDA fue rápida para aprobar la incorporación del irinotecan a la primera línea de tratamiento del cáncer de colon y recto metastásico - para quedar en situación desairada cuando se publicó un incremento de la toxicidad letal (sepsis neutropénica y deshidratación) con el esquema irinotecan-fluorouracilo-leucovorina, "bendecido" previamente por la FDA.

        La respuesta de la comunidad científica fue fuerte: hubo editoriales inflamatorios, aludiendo a una "erosión fatal de la integridad" de la FDA en el manejo de algunos efectos adversos graves o mortales (1).

Efecto pendular: se toman medidas
        Se ajustaron clavijas. El proceso de revisión produjo rechazos, y la propia industria farmacéutica tuvo mucho cuidado en no permitir el avance de medicamentos no-tan-seguros o no-tan-eficaces. Por ejemplo, se canceló el desarrollo de una variedad de drogas antitumorales, ante la evidencia de que prolongaban el intervalo QT del electrocardiograma (un factor de riesgo para arritmias ventriculares), o ante dificultades en el manejo de la toxicidad (caso del eniluracilo, inhibidor oral de la enzima DPD, metabolizadora del fluorouracilo). Entretanto, se aprobó en tiempo récord un producto derivado de la investigación en nuevos blancos moleculares (imatinib), activo por vía oral en la terapia de la leucemia mieloide crónica y en el sarcoma del estroma gastrointestinal, en etapa irresecable o metastásica. Este anuncio pareció alejar todos los fantasmas. Pero no.

        Sin daño al buen nombre y honor de la FDA, sus revisores rechazaron (correctamente, según la opinión de expertos) el dossier de ensayos clínicos de un anticuerpo monoclonal muy prometedor en cáncer de colon (el anticuerpo es conocido como C-225 o Erbitux, y se liga al dominio extracelular del receptor a EGF). Lo que trascendió es que habría habido fallas en el diseño de un ensayo clìnico importante. Este rechazo promovió un importante efecto cascada en la empresa a cargo del desarrollo clínico - y para mejorar el cóctel, hubo conexiones con el escándalo Enron, pero en un ámbito no vinculado con el accionar de la FDA. En fin, lo que se dice "un culebrón".

        Y para aumentar la tensión, llegó el caso del gefitinib. Este fármaco es un agente oral, que bloquea la cascada de señales intracelulares que siguen a la activación del receptor a EGF. Fue evaluado en segunda y tercera línea en cáncer de pulmón recaído o refractario, con resultados alentadores. Pero no logró extender la sobrevida cuando se lo combinó con quimioterapia en primera línea. Y ahora? El comité de asesoramiento sobre drogas oncológicas (ODAC) recomendó su aprobación, en decisión dividida. Qué hará la FDA?

        A la primera ocasión, llueven las críticas: que la FDA se ha vuelto ahora muy lenta y excesivamente cautelosa (2).

Calidad, divino tesoro
        En nada debe haber afectado el humor corporativo el que la FDA haya venido "elevando la varilla" de la calidad requerida, intimando a los laboratorios, y haciéndose valer. En los últimos meses, cinco laboratorios norteamericanos de primera línea fueron intimados o multados por la FDA por problemas vinculados con la calidad de sus manufacturas, o el estado de sus plantas productoras. El total de las multas llegó a 700 millones de dólares.

Y el piloto?
        No será sorpresa para nadie si en este punto se informa al lector que la FDA estuvo sin un Director desde la asunción presidencial de GW Bush hasta hace pocas semanas, en que se designó al Dr. Mark B. MacClellan, médico y economista especializado en temas de salud.

        Un comentario para argentinos: parece que en el Norte se ha tomado una decisión que impactará sobre la relación siempre alambicada entre "registro" (aprobación regulatoria), y "cobertura" (por la Seguridad Social y terceros pagadores)... Para no perdérselo!

Ahora sí?
        "Corren tiempos para equilibristas", cantaba Joan Manuel Serrat. Y no todas las instituciones grandes tienen vocación y capacidad para hacer equilibrios difíciles.

        Por de pronto, se ha decidido consolidar la evaluación de drogas (agentes químicos) y de medicamentos "biológicos" (proteínas, anticuerpos, vacunas, etc) en un único departamento, y - lo más controvertido - ir desprendiéndose de la actividad de investigación dentro de la FDA. Esto podría hacer emigrar de la agencia regulatoria a muchos talentosos científicos.

        La FDA enfrenta un importante desafío: manejar su agenda regulatoria en forma excelente, en medio de la "revolución productiva" más importante de la historia de la biotecnología. Sin retrasos, y sin errores.

        Es lo que queda por verse.


Buenos Aires, diciembre 16 de 2002.



Referencias bibliográficas

  1. Horton R. Lotronex and the FDA: a fatal erosion of integrity. Lancet 357 (9268) May 19, 2001.
  2. Pollack A. Biotech and F.D.A.: Blame Game. The New York Times, diciembre 16, 2002. En: www.nyt.com