BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

Escribe: Dr. Pedro M. Politi
Oncólogo Clínico, Equipo Interdisciplinario de Oncología
Profesor Adjunto, Segunda Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, UBA
Correo electrónico: cancerteam@fibertel.com.ar

Actualidad del tema

        La reciente aprobación de una ley que obliga a los médicos a prescribir medicamentos según su denominación común internacional (DCI) o nombre genérico soslaya un importante punto: un nombre o declaración no constituye per se una realidad. Todos recordamos "Argentina Potencia", "estamos en el primermundo", "la casa está en orden" y otras declaraciones similares.

NOMBRE GENERICO NO ES LO MISMO QUE MEDICAMENTO GENERICO

        Nombre GENÉRICO o DCI es una denominación no patentable, ("no propietaria") otorgada por un comité ad hoc con el fin de facilitar la comunicación médica y la actividad regulatoria. Este nombre identifica una molécula en forma precisa y mucho más conveniente que el nombre químico (en ocasiones, engorroso).

        MEDICAMENTO GENÉRICO representa, en cambio, un producto de composición definida, que contiene similar cantidad o concentración del principio activo, y es bioequivalente con el producto originalmente desarrollado y aprobado.

        El concepto mismo de medicamento genérico conlleva la idea de intercambiabilidad con un medicamento original de referencia. Esta intercambiabilidad se verifica mediante tests internacionalmente validados (bioequivalencia).

        Es decir que dos medicamentos pueden contener similar cantidad del mismo principio activo y aún así no ser equivalentes, biológica y terapéuticamente.

        Por estos motivos, se presenta a los colegas un resumen del tratamiento del tema por parte de la comunidad científica y regulatoria internacional.

        De la lectura de este documento surge que en nuestro país, tanto la autoridad regulatoria como la industria farmacéutica "no han hecho los deberes", es decir, no han procedido a establecer la intercambiabilidad (o no) de los productos con similar nombre (DCI).

        En resumidas cuentas, el gobierno pretende, a través de una ley, obligar a los médicos a que consideremos "intercambiables" a productos cuya intercambiabilidad NUNCA FUE TESTEADA.

        Por eso cabe afirmar que en la Argentina no existen los medicamentos genéricos, sino que solamente hay originales y copias NUNCA TESTEADAS.

        El texto siguiente expone cómo se debería proceder.

Guía de la Comunidad Europea, 1992 (1)

Conceptos introductorios:

Para ejercer una acción farmacoterapéutica óptima, una sustancia activa debería ser entregada al sitio de acción en una concentración efectiva, durante el período deseado.
Para permitir la predicción del efecto terapéutico, el rendimiento (performance) de la forma farmacéutica que contiene a la sustancia activa debería ser reproducible.
La biodisponibilidad de una sustancia activa, a partir de un producto farmacéutico, debería ser conocida y reproducible. Este es el caso, especialmente si se sustituye un producto por otro. En ese caso, el producto debería demostrar el mismo efecto terapéutico en la situación clínica. En general es engorroso evaluar este punto con ensayos clínicos.
Suponiendo que en el mismo sujeto, un perfil de concentración plasmática en función del tiempo esencialmente similar resultará en concentaciones esencialmente similares en el sitio de acción, y por lo tanto, en un efecto esencialmente similar, pueden utilizarse datos farmacocinéticos en lugar de los resultados terapéuticos, para establecer equivalencia: bioequivalencia.

        Para productos medicinales no pensados para ser entregados a la circulación general, no se puede aplicar el enfoque común de la biodisponibilidad sistémica. Bajo estas condiciones, puede evaluarse la disponibilidad local, cuando sea necesario, mediante mediciones que reflejen cuantitativamente la presencia de la sustancia activa en el sitio de acción, por métodos especialmente seleccionados para esta combinación de sustancia activa y localización.

Definiciones

Biodisponibilidad
        Biodisponibilidad significa la velocidad y extensión con la cual la sustancia activa es absorbida de una forma farmacéutica y se hace disponible en el sitio de acción.
        En la mayoría de los casos, las sustancias han sido desarrolladas para exhibir un efecto terapéutico sistémico, y puede darse entonces una definición más práctica, tomando en consideración que la sustancia en la circulación general se halla en intercambio dinámico con la sustancia en el sitio de acción:

        Biodisponibilidad es la velocidad y extensión con que una sustancia activa es entregada desde una forma farmacéutica a la circulación general.

        "Biodisponibilidad absoluta" de una forma farmacéutica dada: es la comparada con el 100% obtenible con la administración intravenosa del mismo fármaco.
        "Biodisponiblidad relativa": la comparada con otra forma farmacéutica administrada por otra ruta - excepto intravenosa - (por ej. comprimidos versus solución oral).

Bioequivalencia
        Dos productos medicinales son bioequivalentes si son:

Equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas, y
Sus biodisponibilidades luego de la administración de la misma dosis molar son similares en grado tal que sus efectos, con respecto a eficacia y seguridad, serán esencialmente los mismos.
Nota: la definición empleada por la FDA expresa que las curvas de concentración plasmática (o en suero, si corresponde) en función del tiempo de los productos comparados no variarán sino dentro de un margen de tolerancia predeterminado como aceptable.

Equivalente farmacéutico
        Los productos medicinales son equivalentes farmacéuticos si contienen la misma cantidad de la misma sustancia activa en las mismas dosificaciones (dosage forms) que cumplen los mismos estándares.
        La equivalencia farmacéutica no necesariamente implica bioequivalencia, ya que diferencias en los excipientes y /o en el proceso de manufactura pueden llevar a más rápida o más lenta disolución y/o absorción.
Alternativa farmacéutica
        Los productos medicinales son alterantivas farmacéuticas si contienen el mismo principio activo pero difieren en la forma química o en la dosificación o concentración. El principio activo puede ser utilizado en la forma de sales, ésteres, etc.
Equivalente terapéutico
        Un producto medicinal es terapéuticamente equivalente con otro si contiene la misma sustancia activa o grupo activo, y clínicamente muestra la mismaeficacia y seguridad que el primer producto, cuya eficacia y seguridad ya han sido establecidas.
Producto esencialmente similar
        Una especialidad medicinal registrada será considerada como esencialmente similar a otro producto si tiene la misma composición cuali-cuantitativa en términos de los principios activos (sustancias activas), y la forma farmacéutica es la misma y, cuando fuere necesario, se haya demostrado la bioequivalencia con el primer producto por apropiados estudios de biodisponibilidad.
        Los productos farmacéuticos esencialmente similares a un producto "innovador" son usualmente designados como "genéricos" o "marcas genéricas". Un producto es "innovador" si su autorización para la comercialización se ha obtenido sobre la base de un expediente con documentación completa.

        En la práctica, la evidencia de bioequivalencia es generalmente la prueba más apropiada para sustanciar la equivalencia terapéutica entre productos medicinales que son equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas, siempre y cuando contengan excipientes generalmente reconocidos como seguros, y lleven las mismas indicaciones de uso. Sin embargo, en algunos casos en que se observan diferentes velocidades de absorción, los productos - si bien no bioequivalentes - pueden ser considerados terapéuticamente equivalentes ya que las diferencias en la velocidad de absorción no tienen relevancia terapéutica.

        Es importante señalar que la bioequivalencia puede no dictar necesariamente equivalencia terapéutica, ya que los excipientes pueden plantear dudas sobre la seguridad; por lo tanto, los excipientes deben ser bien conocidos y seguros.

Canadá
        El organismo regulatorio (Health Protection Branch, HPB), dependiente del Departamento de Salud y Bienestar del gobierno canadiense, conformó un Comité Experto Asesor sobre biodisponibilidad en los años 80, a fin de desarrollar guías y estándares para biodisponibilidad y bioequivalencia de las formulaciones farmacéuticas (2).

        El Comité comenzó su trabajo con las formulaciones orales sólidas, y a los fines operativos, clasificó las mismas según criterios farmacocinéticos y clínicos en:

Convencionales
De liberación modificada:
Productos con cubierta entérica que solamente difieren de la formulación convencional en la introducción de un tiempo de demora o latencia en la absorción, sin otra modificación en la forma de la curva de concentraciones séricas en función del tiempo.
Formulaciones en que no se observa acumulación
Formulaciones en que se observa acumulación
De características especiales:
Tóxicas o de estrecho rango terapéutico
De vida media prolongada ( >12 horas)
De cinética no-lineal
Aquellas en que es importante una rápida absorción

        Se desarrollaron estándares para bioequivalencia en cada una de las categorías y subcategorías. Para las formulaciones convencionales, se requieren dos indicadores farmacocinéticos : AUC (área bajo la curva: concentración sérica versus tiempo), y máxima concentración sérica (C max) como estándares. Se fijaron límites entre 80% y 125% del AUC de la formulación testeada, respecto de la de referencia, con un intervalo de confianza de 90%. La C max relativa a la de la formulación de referencia, debería ubicarse entre 80 y 125%. Las determinaciones deben realizarse en ayunas.
        Para los productos tóxicos o de estrecho rango terapéutico, se exige la determinación farmacocinética tanto en ayunas como en presencia de alimento, debiendo hallarse dentro de los límites de 80-12% tanto en Cmax cuanto en AUC, con un intervalo de confianza más riguroso: 95%.
        Hay problemas de índole práctica para aplicar los estándares de los productos convencionales a los de vida media prolongada, y el Comité concluyó que el AUC hasta 72 horas era suficiente para estas formulaciones, ya que la fase de absorción suele completarse antes de este plazo.
        Para las drogas en las que una rápida absorción es importante, el Comité recomendó un AUC parcial hasta el Tmax (tiempo en que se alcanza la Cmax) como un estándar adicional, y para las drogas con cinética no-lineal (lo más complejo de estudiar) , un estándar adicional para la concentración mínima (C min).
        A fin de separar las formulaciones que generan acumulación de las que no lo hacen, el Comité adoptó el cociente entre el AUC durante el intervalo de dosis y la AUC extrapolada al infinito. Los productos con un cociente menor que 0.8 fueron considerados como generadores de acumulación. Para este último grupo de productos se requirió realizar estudios en el estado estacionario, así como el estudio de las fluctuaciones en las concentraciones durante el intervalo entre dosis.
        Para productos de liberación modificada "primeros en el mercado" , se identificó a la formulación convencional como referencia. Para subsiguientes productos presentados para autorización, se recomendó la comparación no sólo con la formulación convencional de referencia , sino con el primer producto de liberación modificada aprobado.

El enfoque de la FDA (3)
        Los principios en que se basa la evaluación de bioequivalencia y equivalencia terapéutica en los Estados Unidos han evolucionado a lo largo de muchos años, y fueron codificados en la ley de "restauración de la competencia en el precio de drogas y restauración de plazos de patentes" de 1984. El principio fundamenteal es que una droga aprobada (generalmente la formulación del producto innovador) existe con características de calidad y performance reproducibles. Suponiendo que el fabricante de un producto genérico puede establecer adecuada química, manufactura y controles para un producto, y elaborarlo de acuerdo con las Buenas Prácticas de Manufactura (GPM), el requerimiento regulatorio restante es documentar la bioequivalencia entre la formulación genérica y la innovadora. Al alcanzar tal objetivo (definido brevemente como "ausencia de difernecia significativa entre la velocidad y extensión de la absorción entre el producto test y el de referencia", se considera innecesario repetir los estudios de eficacia y seguridad requeridos al producto innovador de referencia.

        Los puntos que requieren un tratamiento técnico-científico especial incluyen los siguientes:

Comparación entre las sustancias activas en las formulaciones: perfil de impurezas, grado de hidratación, polimorfismo.
Comparabilidad de los excipientes, incluyendo el potencial de interacciones droga-excipiente.
Determinación de perfiles de concentración de droga cuando las concentraciones de droga o metabolito activo no son medibles en fluidos biológicos accesibles.
Selección del producto innovador apropiado.
Métodos estadísticos para evaluar bioequivalencia.
Bioequivalencia de nuevas formas farmacéuticas.

Un punto importante es el rol del test de disolución in vitro. Cuando se lo emplea correctamente, este test es un método valioso de control de calidad, en la evaluación lote a lote durante la manufactura. Este test puede ser una guía útil para orientar el desarrollo de una nueva formulación, empleado como un elemento predictor de biodisponibilidad in vivo, y como una forma de control post-aprobación. La FDA requiere la realización de nuevos estudios de biodisponibilidad in vivo - luego de la aprobación - en dos situaciones:

Modificación del sitio de manufactura de una formulación de liberación controlada.
Cambio sustancial en la formulación de un producto.

        Los resultados de tests de disolución in vitro no son aceptables por la FDA como prueba de bioequivalencia --no sustituyen los estudios in vivo.

        A modo de ejemplo, los datos de disolución in vitro del antiinflamatorio no esteroide, tolmetin, según métodos estándar USP cumplieron los requisitos (no menos de 85% de disolución en 30 minutos), pero los datos in vivo mostraron bio-inequivalencia entre las mismas formulaciones.
        En un segundo ejemplo, con ketoprofeno, sucedió lo mismo: se cumplieron los requisitos in vitro, pero no hubo bioequivalencia.

        No parece que el test de disolución in vitro pueda llegar a sustituir a los estudios de bioequivalencia (in vivo).

Conclusiones

Nombre genérico (similar nombre) no implica medicamento genérico (intercambiable , debido a verificada bioequivalencia según técnicas internacionalmente aceptadas).
En la Argentina no hay medicamentos genéricos, sino solamente "copias" y "originales" nunca testeados.
La ley a que se hace referencia no tiene base científica, confunde (en mi opinión, deliberadamente) los términos, y pone "el carro por delante del caballo", al exigir que se proceda como si los productos fuesen intercambiables, cuando la misma autoridad sanitaria se ocupó de no exigir los tests internacionalmente aceptados para verificar equivalencia o falta de ella.
El Estado continúa comprando (por licitación o por otras formas) medicamentos cuya calidad desconoce - y lo mismo sucede con las obras sociales, prepagas, y con los propios pacientes: EN ESTE PAIS, NADIE SABE QUE COSA ADQUIERE CUANDO COMPRA UN MEDICAMENTO.
El Estado mira hacia otro lado - como siempre. Para quién es bueno esto?

Referencias

Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. Rules Governing Medicinal Products in the European Community, vol III, pp 159-161.
Ruedy J. Modified Release - Guidelines of the Expert Advisory Committee of the Health Protection Branch of the Department of Health and Welfare, Canada. En: International Open Conference on Dissolution, Bioavailability, and Bioequivalence. (June 15-18, 1992, Toronto, Canada); pp 8-12. United States Pharmacopeial Convention, Inc. 1992.
Chen B, Makary M.H., Williams R. L. The FDA bioequivalence determination. En: International Open Conference on Dissolution, Bioavailability, and Bioequivalence. (June 15-18, 1992, Toronto, Canada); pp 13-14a. United States Pharmacopeial Convention, Inc. 1992.