Anorexia y caquexia asociada con cáncer : terapia farmacológica 2002

Escribe: Dr. Pedro M. Politi
 Equipo Interdisciplinario de Oncología
Correo electrónico: cancerteam@fibertel.com.ar


        La falta de apetito, pérdida de peso, y desnutrición severa (caquexia) son complicaciones frecuentes del cáncer avanzado, y de otras enfermedades crónicas, como el SIDA. Un importante obstáculo para el correcto manejo terapéutico de estas situaciones es la insuficiente información de muchos profesionales, asociada con el escaso interés en aplicar las medidas actualmente disponibles. Probablemente, esta actitud es una faceta más del difundido nihilismo con que se enfocan los problemas de estos pacientes. Es importante hacer notar que tal nihilismo surge del desconocimiento completo de la evidencia científica actualmente disponible.


Sumario fisiopatológico

        La caquexia asociada al cáncer es multifactorial. Los factores más importantes son:


        Las alteraciones del metabolismo intermedio son incompletamente comprendidas, pero en general, involucran un consumo de nutrientes elevado, en muchas ocasiones, fuera de proporción con la masa tumoral. Las células malignas no solamente consumen nutrientes esenciales con mayor afinidad que la de muchos tejidos normales, sino que además inducen cambios sustanciales en el metabolismo, a través de la secreción de mediadores solubles hacia la circulación sistémica. Una consecuencia de este último fenómeno es el incremento de la actividad de las vías antianabólicas(1), incluyendo proteolisis, lipólisis, y un excesivo funcionamiento del ciclo de Cori(2) en el hígado.
        En este marco, la síntesis de proteínas se torna ineficaz, y el manejo de los "depósitos de energía metabólica" se altera profundamente. Como resultado, el aporte de calorías y nutrientes elementales no logra revertir el balance negativo de nitrógeno(3) y por tanto, no es capaz de apoyar o estimular la síntesis de proteínas en forma clínicamente relevante.


Cómo se trata la caquexia neoplásica?

        Lo más obvio sería aportar nutrientes y calorías en cantidad suficiente (o aún más). Pero este enfoque no es efectivo, y en ocasiones, resulta contraproducente. No solamente resulta muy difícil revertir la desnutrición franca con aporte nutricional oral o enteral, sino que numerosos estudios controlados (en su mayoría, realizados en la década del setenta) mostraron que la hiperalimentación parenteral tiene un efecto negativo en la sobrevida , en general, debido al alto riesgo de infecciones severas asociadas con un catéter intravenoso a permanencia.

        Es intuitivo que los mejores resultados sobre el estado nutricional se obtienen a partir de medidas terapéuticas que controlen el tumor: resección quirúrgica completa, terapias locales o sistémicas exitosas. Esta observación apoya la hipótesis que el metabolismo del huésped (paciente) es co-optado por señales provenientes del tumor. Sin embargo, no siempre es posible controlar completamente el tumor, y teniendo en cuenta que los mecanismos de caquexia son múltiples, es posible ( y también racional) enfrentar los mecanismos dominantes con terapias (farmacológicas u otras) orientadas particularmente a contrarrestarlos.

        Los tiempos de ayuno o semiayuno infligidos por los estudios médicos pueden ser minimizados con cuidadosa atención a los detalles y a los turnos de estudio, así como con un análisis crítico y una jerarquización que privilegie la menor disrupción posible del cronograma de alimentación de cada paciente - y la eliminación de los estudios de baja utilidad o innecesarios.


Terapia farmacológica

Las herramientas disponibles se agrupan en:

  1. Drogas que aceleran el vaciamiento gástrico y/o presentan efecto anti-náusea o anti-emético (fármacos pro-motilidad)
                    Metoclopramida
                    Domperidona
                    Cisapride

  2. Drogas que incrementan el peso corporal y/o promueven mayor sensación de apetito
                    Megestrol
                    Dronabinol
                    Talidomida
                    Corticoides (prednisona, dexametasona, etc).

Fármacos pro-motilidad

        El primer grupo incluye fármacos llamados "agentes pro-motilidad", es decir, que estimulan el peristaltismo gastrointestinal. Estas drogas aceleran el vaciamiento gástrico, y alivian la sensación de saciedad precoz (que también se maneja con medidas dietéticas, tales como frecuentes "snacks" de volumen reducido y baja consistencia). Estos productos tienen un potencial anti-náusea variable (la metoclopramida es superior, a dosis habituales), que contribuye al bienestar del paciente. Una diferencia importante es la capacidad de estimular el peristaltismo colónico a dosis usuales (mayor para cisapride).
        La metoclopramida es la droga de elección. Se trata de un fármaco bien conocido, utilizado desde hace décadas (es decir, de patente ya vencida), relativamente económico (vio los precios de los medicamentos, últimamente?), y con un perfil de seguridad bien definido. Su mecanismo de acción incluye el bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2 en el sistema nervioso central y en tejidos periféricos, incluyendo el tubo digestivo; incremento de la liberación de acetilcolina en el tubo digestivo alto (esófago-duodeno), y en dosis altas (1-2 mg/kg i.v.), bloqueo de los receptores a la serotonina, 5HT-3 - lo que contribuye a su efecto antiemético. A las dosis usuales (10 mg por vía oral, para un adulto), ejerce modesto efecto anti-reflujo gastro-esofágico y acelera el vaciamiento gástrico, atenuando la saciedad precoz. El rango de dosis útiles de la metoclopramida es muy amplio, y cabe destacar que se halla disponible en numerosas formas farmacéuticas: gotas (solución oral), comprimidos, tabletas sublinguales (convenientes pero mucho más caras), inyectable. A los fines de prevenir o tratar la náusea y vómito inducidos por quimioterapia, se recomienda el uso de dosis altas, por vía parenteral. La vía oral es usualmente efectiva en la terapia o prevención de síntomas asociados a reflujo gastroesofágico leve y saciedad precoz.
        Una falla común (de nosotros, los médicos) es no explorar la curva dosis-respuesta en un paciente que no responde satisfactoriamente a las dosis bajas iniciales. Antes de declarar "falta de respuesta a la metoclopramida" se debe intentar con dosis de 30-60 mg para un adulto, a intervalos de 4-6 horas (muy superiores a la desinformada práctica habitual en nuestro medio!).
        La metoclopramida se absorbe rápidamente en el tubo digestivo (75% o más), y alcanza amplia distribución en el organismo. Pasa al sistema nervioso central (lo cual explica algunos de sus efectos adversos neurológicos), y se metaboliza en el hígado, principalmente por glucuronización. Un 20-30% de la dosis se excreta inalterada en la orina (precaución: ajustar la dosis en pacientes con falla renal y en cirróticos). La vida media es breve (unas 5 horas), lo cual explica la necesidad de frecuentes dosis diarias (típicamente, cada 4-6 horas), o bien el beneficio de administrar el fármaco poco antes de las comidas.
        Los efectos adversos (generalmente, cuando se emplean dosis elevadas, o en terapia inyectable) pueden explicarse principalmente como consecuencia del bloqueo dopaminérgico : galactorrea (por elevación del nivel plasmático de prolactina), temblor, inquietud, movimientos incoordinados (disquinesias), e infrecuentemente, diarrea.

Importante: La administración de atropina cancela la mayor parte de los efectos pro-motilidad y antieméticos de la metoclopramida. Los antihistamínicos y anticolinérgicos de acción central bloquean rápidamente los movimientos incoordinados asociados con dosis elevadas de metoclopramida.

Interacciones: Al acelerar el vaciamiento gástrico y el tránsito intestinal, la metoclopramida modifica el sitio primario de absorción de diversas drogas, modificando sus condiciones de absorción y la velocidad de su acción. Por ejemplo, acelera la absorción de aspirina y cafeína, en una preparación común utilizada en la terapia de la cefalea vascular. Pero modifica marcadamente la biodisponibilidad de drogas que se absorben mejor en un medio ácido.

Nota: Hay una práctica largamente establecida en nuestro medio: el uso de metoclopramida en pacientes embarazadas. Si bien en general se trata de una droga considerada "segura", cabe hacer notar que los estudios formales sobre su riesgo fetal son incompletos (todavía!). Simplemente: el profesional debe valorar apropiadamente la necesidad de su uso frente a los riesgos posibles (como siempre!).


        La domperidona es un derivado benzimidazólico, que actúa como antagonista de la dopamina, y exhibe propiedades antieméticas (estas últimas, en general inferiores a las de la metoclopramida). Cruza la barrera hematoencefálica en forma limitada, de modo que es infrecuente que provoque síntomas "extrapiramidales" (trastornos del movimiento, temblor, etc). Por el bloqueo dopaminérgico D2 que produce, también eleva la prolactina en sangre y puede acompañarse de galactorrea. La droga acelera el vaciamiento gástrico y tiene mínimo o nulo efecto sobre la motilidad colónica. Un efecto adverso relativamente frecuente es la cefalea.
        La domperidona es rápidamente absorbida en el tubo digestivo, pero su biodisponibilidad es reducida (15%) debido a metabolismo "de primer paso" hepático. Su vida media es de 7-8 horas, y sus metabolitos se excretan en las heces. En principio, habría pocos motivos para preferir rutinariamente a la domperidona por sobre la metoclopramida. En pacientes pediátricos, su uso es más difundido, quizás en base a la expectativa de menor toxicidad sobre el sistema nervioso central. Del mismo modo, en pacientes con enfermedad de Parkinson, el uso de este fármaco permitiría una alternativa más de terapia de la saciedad precoz o de la náusea. Esta última consideración se ha diluido recientemente, debido a la disponibilidad de otros efectivos antieméticos: los antagonistas de serotonina HT-3, ondansetron y similares).

        El cisapride es un producto cuya seguridad ha sido puesta en duda recientemente (por infrecuentes episodios de arritmias cardíacas graves), por lo cual no parece prudente recomendar su uso, al menos en base a la información actual. Es una lástima, ya que el producto es generalmente bien tolerado. Químicamente, es una benzamida. Incrementa la motilidad gastrointestinal, acelera el vaciamiento gástrico y la motilidad colónica. No tiene actividad bloqueante dopaminérgica, con lo que no eleva la prolactinemia (ni causa amenorrea o galactorrea).


Drogas que incrementan el apetito

        Desde hace mucho tiempo, se viene intentando hallar un fármaco "ideal" que incremente el apetito. Tal fármaco no ha sido descubierto aún, pero ello no autoriza a despreciar los recursos disponibles, los cuales brindan un modesto pero detectable beneficio sintomático.

        El megestrol acetato es un producto hormonal, químicamente, un éster, del grupo de los progestágenos, activo por vía oral. Se expende en comprimidos y en suspensión. Es caro. Exhibe un importante metabolismo hepático, por lo que si bien atraviesa membranas con facilidad, su biodisponibilidad resulta inferior al 5%. Como las hormonas sexuales, circula en el plasma unido a albúmina y transcortina. Se elimina metabolizado en orina.
        El megestrol promueve un incremento modesto del apetito, detectable luego de varias semanas de tratamiento a altas dosis (360 a 800 o más mg diarios), típicamente administrados en suspensión por vía oral. Una fracción del incremento de peso se explica por retención hidrosalina (edema), pero la mayoría se debe a incremento del compartimiento adiposo. Entre los efectos adversos, se encuentra: hirsutismo en la mujer, impotencia en el varón, edema, incremento de la tensión arterial, oleadas de calor, y aumento de la frecuencia de episodios trombo-embólicos. Su costo limita actualmente su uso en dosis plenas.

Cannabinoides

        En base a diversas comunicaciones sobre mejoría transitoria en el apetito (asociada en parte a euforia), y a mejor control de náusea y vómitos por quimioterapia en pacientes que inhalaban marihuana, se desarrolló su principio activo purificado, el dronabinol (delta-9-tetrahidro-cannabinol o THC). En principio, podría arguirse que ante la disponibilidad comercial del principio activo de la marihuana, se cubrirían las necesidades de "uso médico" de ésta. Sin embargo, la controversia continúa, a pesar de la disponibilidad de dronabinol desde comienzos de los años ´90. Habría efectos terapéuticos de la marihuana inhalada que no podrían ser alcanzables con las preparaciones disponibles (comprimidos e inyectable) de dronabinol?
        El dronabinol fue aprobado inicialmente para la prevención y tratamiento de náusea y vómito por quimioterapia, y luego, para el tratamiento de la caquexia asociada al SIDA. La evaluación en la terapia de la caquexia asociada al cáncer es más reciente.
        El dronabinol es un producto extremadamente liposoluble, y por lo tanto, su absorción digestiva es lenta e irregular - por dificultad en su disolución - alcanzando una biodisponibilidad de 4 a 12%, comparada con 2 a 50% por la vía inhalatoria (marihuana). La ligadura proteica es elevada (95%) y su vida media es variable (32 + 12 horas)(4)

        A la dosis de 2.5 mg (oral), tres veces al día, el dronabinol mejoró la anorexia en 13 de 19 pacientes con cáncer, evaluada a las 2 y 4 semanas de tratamiento(5). Entre los efectos adversos, se halla mareos, confusión, alucinaciones, alteraciones de la memoria y otras funciones neurocorticales, impotencia, edema y retención hidrosalina, y ocasionalmente, náusea y vómito.

        Un reciente ensayo clínico randomizado coordinado por investigadores de la Clínica Mayo de los EEUU(6) comparó - a doble ciego - dronabinol (a la dosis de 2.5 mg, tres veces diarias) versus megestrol acetato (800 mg diarios, en suspensión), versus la combinación de ambos fármacos, en 469 pacientes con cáncer avanzado en que la pérdida de apetito era un problema, y que habían perdido 5 libras (unos 2.4 kg) de peso o más en los últimos 2 meses, y/o reportaban un ingreso de menos de 20 calorías/kg/día. Los pacientes asignados a megestrol indicaron mejoría de su apetito en 75% de los casos, versus 49% con dronabinol, y presentaron incremento de peso por sobre el valor de ingreso al estudio en 11 y 3% de los casos, respectivamente. Ambas diferencias fueron estadísticamente significativas. Se notó mejoría en indicadores de calidad de vida en los pacientes que utilizaron megestrol o la combinación. La toxicidad fue considerada "comparable", salvo mayor incidencia de impotencia en pacientes que recibieron megestrol. En resumen, en las dosis estudiadas, el megestrol pareció superior al dronabinol, y la combinación no proveyó beneficio adicional.

        Este ensayo motivó airada crítica en una carta a los editores de la revista(8), señalando que la dosis elegida de dronabinol podría ser baja, y que ello, sumado a la variable y modesta biodisponibilidad de la droga, implicaría una comparación sesgada en contra del dronabinol. Lamentablemente, hay muchas dificultades para llevar adelante un ensayo clínico científicamente riguroso, en que se compare marihuana inhalada con los agentes establecidos. Y tan bien podría resultar favorable - es decir, corroborando eficacia y seguridad del uso inhalatorio - como lo opuesto, por lo que sería inapropiado argumentar en ausencia de datos sólidos.

        Hasta aquí, un horizonte de resultados modestos y alta controversia.

        Una posibilidad adicional es el uso de la talidomida. Este fármaco, comentado en otros documentos en esta misma página Web, http://cancerteam.tripod.com, es un producto desarrollado como sedativo y antinauseoso, rodeado de una trágica historia de gravísimas malformaciones congénitas, y en parte "reflotado" por su marcada actividad en casos severos de lepra, en enfermedades asociadas con ulceraciones orales y genitales (no-herpéticas), y más recientemente, debido a estudios clínicos que mostraron su actividad antitumoral, y beneficio sintomático en pacientes con anorexia/caquexia asociada a cáncer, y también cuando esta complicación se asocia al SIDA.
        Cabe aclarar que los estudios formales son limitados, y que la talidomida no ha sido aprobada para la terapia de la anorexia/caquexia. Y que retiene su elevado riesgo teratogénico!
        Hechas estas salvedades, el fármaco ha mostrado - en estudios preclínicos - un marcado antagonismo de la actividad del factor de necrosis tumoral, TNF alfa, y un efecto anti-angiogénico(8). El mecanismo de este último efecto es mal comprendido, pero aparentemente involucra la formación de uno o varios metabolitos activos, aún no identificados.
        La talidomida se absorbe bien por vía oral, tiene distribución generalizada, y causa sedación, sequedad bucal, constipación, ocasional elevación de transaminasas, y - en tratamiento a largo plazo, y en función de la dosis - neuropatía periférica sensitivo-motora. En aproximadamente 5% de los pacientes, se observa fiebre y erupción cutánea, que reaparece con la re-exposición (no recomendable). No se ha estudiado el potencial teratogénico de la talidomida en parejas de varones tratados con la droga - hay insuficientes datos sobre su pasaje al esperma humano. La combinación con corticoides aumenta el riesgo de reacciones cutáneas severas (eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson).
        La talidomida es un producto de bajo costo en la Argentina ($ 1.40, antes del masivo e incontrolado aumento de precios de medicamentos que se viene soportando desde principios del corriente año). Su uso en estos casos debe ser precedido por una apropiada valoración de riesgos y beneficios, y una amplia explicación al paciente y su entorno familiar. Deben tomarse medidas para limitar la "circulación" del producto en el domicilio del paciente, y devolver, destruir o poner a buen resguardo los comprimidos no utilizados.

        Los corticoides (típicamente, prednisona o derivados) han sido reconocidos como beneficiosos en pacientes con hiporexia/anorexia, por mecanismos no bien conocidos. Se postula que, como parte de los efectos anti-inflamatorios de estos fármacos, podrían interferir con la producción o liberación de citoquinas y otros factores solubles importantes en la génesis de la caquexia. El efecto de los corticoides es modesto, y de duración limitada (habitualmente, semanas, o como mucho, un par de meses). Los efectos adversos son bien conocidos, pero no por eso menos importantes: disminución de las defensas anti-infecciosas, con mayor riesgo de infecciones bacterianas, virales, micóticas y tuberculosas, intolerancia digestiva, gastritis erosiva, y úlcera gastro-duodenal, osteoporosis, mayor riesgo de necrosis aséptica de cadera, cuadro cushingoide, mayor riesgo de confusión, delirio y agitación, miopatía cortisólica, intolerancia a la glucosa, etc.


No sirven

        Ya se ha probado, y no ha servido. No lo intente - ni en su consultorio, ni en internación, ni en ningún lado:



En resumen

        Existe una variedad de medidas farmacológicas disponibles para la terapia de la caquexia. Debe reconocerse que la eficacia de éstas es modesta, pero la negativa a utilizarlas en forma racional, juiciosa y bajo apropiada supervisión, priva a los pacientes de un grado de alivio al que tienen total derecho.


Buenos Aires, agosto 27 de 2002.


  1. Vías metabólicas que favorecen la destrucción (catabolismo) de moléculas de grande y mediano tamaño, proceso que genera energía metabólica a la par que degrada proteínas, lípidos y carbohidratos tisulares.
  2. Ciclo metabólico que genera ácido láctico a partir de carbohidratos.
  3. *
  4. Hardman JG, Limbird LE (editores). Goodman & Gilman´s The Pharmacological Basis of Therapeutics. Ninth Edition. Mc Graw Hill, N. York, 1996; p 1785 (tabla).
  5. Nelson K, et al. J. Palliat. Care 10: 14-18; 1994.
  6. Jatoi A, et al. J. Clinical Oncology 20: 567-573; 2002.
  7. Reynolds R. J. Clinical Oncology 20: 2912-3; 2002.
  8. Inhibición de la formación de nuevos brotes vasculares, que interfiere con el crecimiento tumoral y genera regresión en casos selectos.