Resumen conceptual: En la Argentina, prácticamente no hay genéricos en el verdadero sentido de la palabra (productos terapéuticamente equivalentes, y por tanto, "piezas intercambiables"). Sólo hay copias nunca testeadas (en la inmensa mayoría de los casos) que frecuentemente se venden al público a precios cercanos al del producto original. Esto se debe a una compleja trama de intereses, para lo cual resulta funcional el extraordinariamente pasivo rol del organismo de control correspondiente: ANMAT (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica), dependiente del Ministerio de (falta de) Salud. Para quién es bueno que no se corrobore la calidad de miles de medicamentos aprobados para uso médico? Quiénes se benefician con un amplio manto de desconocimiento, descontrol y sospecha? Seguramente, no se benefician los pacientes, los médicos, ni la sociedad.
El problema tiene una solución técnica : cumplir con la ley (alguna vez, vamos!). Sabemos que se puede. Queremos que se pueda.
Un poco de historia
Varias décadas atrás, un artículo publicado en la prestigiosa revista médica The Lancet daba cuenta de un hecho sorprendente: comparadas varias marcas comerciales de un medicamento empleado para tratar la falla cardíaca (digoxina), se documentaban amplias variaciones en las concentraciones sanguíneas(1) - en el rango de 7 veces o más. El medicamento, ampliamente utilizado, es una espada de doble filo: si bien alivia los síntomas de la falla cardíaca, puede causar serios problemas y efectos adversos (especialmente, muy graves trastornos del ritmo cardíaco(2)). Por lo tanto, la detección de tan gran variación en las concentraciones sanguíneas de este medicamento llamó la atención de la comunidad médica y de los organismos regulatorios sanitarios. Para complicar las cosas, los pacientes en ocasiones pasaban de una marca a otra (del mismo medicamento), principalmente por motivos económicos. Se hacía necesaria una acción regulatoria que garantizara la equivalencia entre los productos de diferentes marcas que contenían el mismo medicamento. En otras palabras, la idea era asegurar que las diferentes marcas comercialmente disponibles proveyesen "piezas intercambiables".
La base científica
La ciencia viene en auxilio de los regulatorios. Si es cierto - como sabemos - que la concentración en el "sitio de acción" es un determinante crítico de la acción de un medicamento (a todo lo demás igual), entonces tenemos una herramienta para comparar las diferentes marcas. Pero hay un problema: el "sitio de acción" de un medicamento puede ser mal conocido, o relativamente inaccesible (ej., el cerebro). Y entonces? La misma ciencia acude con un recurso técnico-conceptual facilitador: la concentración de un medicamento en el "sitio de acción" se halla en equilibrio(3) (continuo, casi instantáneo, digamos). Y esto es cierto para la gran mayoría de los medicamentos.
En otras palabras aparece un instrumento de medida.: para comparar diferentes marcas de un mismo medicamento (que contengan la misma dosis), alcanzaría con comparar las concentraciones sanguíneas alcanzadas a lo largo del tiempo por cada una de esas marcas, administradas a pacientes o voluntarios sanos. Estos estudios se conocen con el nombre de "ensayos clínicos de bioequivalencia".
Detengámonos un momento: de qué equivalencia hablamos?
Para declarar "bioequivalentes" a dos marcas comerciales de un mismo medicamento, se requiere internacionalmente:
Que se trate verdaderamente del mismo medicamento o principio activo (misma molécula química), o bien, que se trate de una "sal" o compuesto que libere hacia la sangre la misma molécula activa.
Que estemos comparando productos con la misma dosis, y en la misma forma de presentación (por ej., comprimidos). Los productos que cumplen con los dos puntos hasta aquí descriptos entran en las definiciones de "equivalente químico" (igual molécula) o "farmacéutico" (si libera igual cantidad de la misma molécula activa, a partir de una sal u otra formulación).
El punto más importante: que haciendo una prueba (ensayo clínico), los productos sometidos a comparación generen en quienes los reciben, un perfil de concentraciones sanguíneas similar. En otras palabras, que generen "curvas concentración plasmática x tiempo, superponibles" - con un margen de tolerancia predefinido según el riesgo asociado con el uso del producto, pero que generalmente se halla entre 15 y 20% de tolerancia.
Si estas tres condiciones se cumplen (mismo principio activo, misma dosis y forma de presentación, mismas concentraciones al ser administrado a humanos), cabe acordar que "a todo lo demás igual" (sensibilidad al medicamento, aspectos genéticos, situación clínica, etc), los productos comparados deberían comportarse como "piezas intercambiables".
Esto mismo constituye un genérico en el verdadero sentido : una "pieza intercambiable". En estas condiciones, sí tiene sentido elegir en función del precio, porque LA CALIDAD - Y LA EQUIVALENCIA - ESTAN GARANTIZADAS.
Limitaciones de este enfoque
El método propuesto arriba tiene limitaciones:
El tiempo y costo (en general, modestos) para realizar los estudios comparativos en humanos. En fin, es parte de lo que debe hacerse para poder comercializar un producto.
En un pequeño número de medicamentos, las concentraciones en la sangre guardan muy pobre relación con los efectos terapéuticos o adversos.
En el caso de productos inyectables por vía intravenosa, se supone que si administramos la misma dosis del mismo medicamento - de dos o más marcas diferentes - las concentraciones en la sangre deberían ser similares. Por lo tanto, debería excluirse de esta comparación a los medicamentos administrados directamente en una vena, en una arteria o en una cavidad cardíaca.
Estas disquisiciones no tienen en cuenta los posibles efectos de los excipientes(4) o vehículos(5).
Podría preguntarse: si el objetivo es garantizar productos intercambiables, equivalentes... por qué no compararlos "cabeza a cabeza", en una competición terapéutica (un ensayo clínico)? El problema es que para demostrar ausencia de diferencia detectable (que es otra forma de expresar "equivalencia terapéutica"), serían necesarios probablemente miles de pacientes para cada comparación, lo cual tomaría mucho tiempo, insumiría ingentes recursos, y no resultaría práctico.
En otras palabras, la "equivalencia terapéutica", que es lo que tanto el médico como el paciente esperan de un genérico, es muy difícil, lenta y costosa de corroborar (o sea, casi nunca se examina). Y la bioequivalencia no es rutinariamente exigida por la autoridad regulatoria (ANMAT). Cómo tomar decisiones racionales en este marco?
Habiendo expresado esto, puede al menos decirse que el método de los ensayos clínicos de bioequivalencia tiene una fuerte base científica, no genera dificultades ni costos desproporcionados (en general, una veintena de pacientes o voluntarios, y en ocasiones, menos), y provee una base cuantitativa de comparación.
Y entonces, si todo está tan claro... quién se queja?
Quiénes van a quejarse? Muchos laboratorios farmacéuticos. Pero las posiciones están divididas:
Los laboratorios (en su mayoría, multinacionales), con grandes presupuestos para investigación, quienes entonces desarrollan y patentan la inmensa mayoría de los nuevos medicamentos (llamémoslos "medicamentos originales"). Estos laboratorios esgrimen un elevado gasto declarado en investigación y desarrollo, y exigen el cumplimiento de compromisos internacionales, y el respeto a las patentes y a la propiedad intelectual.
Los laboratorios "nacionales" (expresión de contenido desdibujado en estas épocas de globalización, fusiones y alianzas) en su gran mayoría comercializan productos desarrollados por otros - a veces, aún durante el período de validez de la patente original. Se han dado numerosos casos de "copias" que han sido aprobadas en el país antes que el original - también por motivos complejos. Vale la pena hacer notar que en Europa y Estados Unidos han un importante número de laboratorios farmacéuticos que comercializan genéricos (no simples copias, ya que deben pasar la prueba de los ensayos clínicos de bioequivalencia para ser aprobados).
El problema se complica en nuestro país, por varios motivos:
La ley de patentes y propiedad intelectual, que fuera objeto de tantas idas y venidas en el congreso, y de tantas presiones nacionales e internacionales, está vigente desde el 2001. Anteriormente, la Argentina desconocía en los hechos las patentes farmacéuticas - para expresarlo en forma sobresimplificada.
Muchos laboratorios multinacionales han iniciado una ola de adquisiciones y fusiones, a fin de afianzarse en el mercado local. De modo que varios de aquellos han adquirido y manejan a otros laboratorios - originalmente "nacionales" - que producen "copias" de los mismos productos que el laboratorio multinacional comercializa. Allí se complica el curso a seguir, verdad? Qué es "nacional"?
Uno esperaría que los "laboratorios nacionales"....
Hubiesen dedicado una buena parte de su esfuerzo a desarrollar productos para las patologías regionales (que serían de escaso interés para un laboratorio multinacional). Ello no ha ocurrido. Se han concentrado en patologías "de primer mundo" o digamos "occidentales", particularmente en enfermedades crónicas: diabetes, hipertensión, enfermedad coronaria, asma, artritis, psicofármacos. Ha habido escaso interés en : enfermedad de Chagas, paludismo, hidatidosis, tuberculosis y lepra. El "último" medicamento aprobado para la enfermedad de Chagas data de la década del 70!
Hubiesen tenido a bien trasladar a los pacientes una parte de sus ahorros en concepto de investigación no realizada (ya que comúnmente importan la droga o principio activo a granel, y simplemente la fraccionan en el país, o a veces, sólo la re-etiquetan). Si tomamos la declaración de PHRMA, la asociación que nuclea a los laboratorios norteamericanos, la inversión en investigación y desarrollo de nuevos productos ronda - en promedio - el 20% de la facturación de los laboratorios multinacionales. Esto, para un mercado de 120.000 millones de dólares anuales en EEUU, representa unos 24.000 millones de dólares anuales en investigación. De ello surgiría que, en la Argentina, la sociedad tendría derecho a esperar un descuento promedio del 20% por parte de los laboratorios que comercializan "copias" (o "genéricos", si los hubieran testeado como se debe). Nada de eso sucedió. Los precios de varias "copias" líderes en el mercado se cotizan igual (y a veces un poco más costosos) que los del producto original.
Qué tiene esto que ver con la calidad farmacéutica? Y con los medicamentos adulterados ("truchos").
Tiene que ver, aunque sea un tema diferente. Se supone que antes de considerar si un producto es verdaderamente un genérico, se ha analizado si cumple requisitos de pureza, esterilidad, estabilidad, etc. Esto corresponde a la etapa farmacéutica-industrial, responsabilidad de la Dirección Técnica de cada laboratorio. Una vez superadas estas pruebas farmacéuticas, recién entonces se examina la bioequivalencia.
Desde otro ángulo, el requerimiento de pruebas de bioequivalencia aumenta la presión y los controles sobre la calidad, permite tomar decisiones racionales sobre cobertura, etc. Por ejemplo: por qué el PAMI (o cualquier comprador masivo de medicamentos), o cualquier paciente debería comprar un producto que no es equivalente (en la errónea creencia de que "como lo aprobó Salud Pública", debe estar bien)? Un producto no-bioequivalente es una herramienta no calibrada, no testeada, insegura. Y así trabajamos los médicos en la Argentina: en la duda.
Qué contrapropuesta hicieron algunos laboratorios? Disolución "in vitro"
Algunos laboratorios propusieron reemplazar el ensayo clínico de bioequivalencia por una simple prueba "de tubo de ensayo", sin pacientes: el "test de disolución in vitro" . Comenzaron llamándolo "test de biodisponibilidad in vitro". Ridículo! La definición (abreviada) de biodisponibilidad de la Farmacopea Norteamericana y de la FDA es:
"velocidad y extensión con una droga llega al torrente sanguíneo en forma activa, a partir de una forma farmacéutica(6) dada"
En otras palabras: de nuevo hablamos de curvas de concentración en sangre en función del tiempo. En humanos. La "cosa real".
En contraste, el test de disolución in vitro determina el tiempo que tarda en disolverse un comprimido en un recipiente artificial que contiene un líquido de concentración definida, mantenido a temperatura constante, y agitado mecánicamente. Qué tiene esto que ver con la "cosa real"? Nada. No tiene en cuenta fenómenos como el transporte por el tubo digestivo, los cambios de acidez y salinidad, el efecto de la flora intestinal, la capacidad de atravesar las membranas biológicas,etc, etc.
En realidad, el test de disolución "in vitro" sólo serviría para detectar groseros problemas de manufactura: si un medicamento no se disuelve (o lo hace pobre e irregularmente) en el medio artificial provisto, este dato representa un alerta precoz a los farmacéuticos encargados de la producción. Es probable que esta formulación no llegue a absorberse bien. (Un medicamento debe poder disolverse en los líquidos corporales para poder absorberse, atravesando las membranas biológicas). En otras palabras, el test de disolución in vitro es una prueba técnica necesaria, pero no suficiente. De ninguna manera garantiza biodisponibilidad (hay muchos factores adicionales involucrados), ni mucho menos bioequivalencia en humanos. En cambio, sí es un predictor simple y barato de falta de biodisponibilidad, y permite volver atrás a solucionar problemas de una formulación.
Si todo está tan claro desde la ciencia... por qué razones habría conflicto?
Por dinero. Por muchísimo dinero.
En los Estados Unidos, Europa y muchos otros países, se le exige una gran variedad de estudios, pruebas y trabajos a un laboratorio, antes de aprobar un producto(7). En la fase clínica, que suele tomar varios años, frecuentemente se le exige la demostración de eficacia y seguridad en estudios comparativos contra el tratamiento estándar (ver el artículo especial sobre Ensayos clínicos).
En cambio, una vez aprobado el "original" (a quien se le exigió todo eso), y expirada la patente, puede aparecer otro laboratorio competidor y presentarse con un candidato a genérico. En EEUU, un genérico se aprueba para la venta por un trámite abreviado(8) en que no se requieren nuevos ensayos clínicos de eficacia y seguridad, ya que se trata de una molécula conocida y experimentada previamente.
Esto muestra hasta qué punto la autoridad regulatoria norteamericana está convencida de un punto que se expone a los alumnos de Medicina cuando cursan Farmacología: que la concentración sanguínea de una droga es un determinante importante (crítico) del efecto farmacológico (terapéutico y adverso). Tan convencidos están sobre este punto, que no hace falta "redescubrir la pólvora" (no es necesario mostrar que un genérico de la aspirina alivia el dolor, por ejemplo: es la aspirina!).
Esta ventaja para el laboratorio que llega años después del innovador (el productor del "original") se basa en la idea de favorecer la competencia en el mercado farmacéutico, de modo de bajar los precios. De hecho, una comunicación de un grupo norteamericano indica que en los meses posteriores a la aparición del primer genérico, el precio promedio del medicamento baja en un 80%.
Visto desde esa óptica, los genéricos cumplen un rol importante. Pero los genéricos de veras. Los que han sido testeados y han pasado la prueba. Los otros son... "copias" de valor desconocido.
Y el organismo regulatorio? "Custodiado por expertos".
En abril de 1992, un decreto presidencial dio origen a la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), reorganizando así la anterior estructura regulatoria, que se había vuelto obsoleta e inoperante, y rodeada de sospecha. A la cabeza de la ANMAT se nombró a un profesor de Farmacología de la Universidad de Buenos Aires.
Si la misión de la ANMAT incluye garantizar la calidad de los medicamentos, queda para el estupor comprobar que el ex ministro de (falta de) salud argentino declarara en diciembre del 2001 que "próximamente se iniciará" el control de la biodisponibilidad y bioequivalencia de los medicamentos... comenzando por los anti-retrovirales (drogas para la infección por HIV/SIDA) "por su importancia médica". Qué sucedería con cualquier empresa que tarda 10 (diez) años en anunciar que "pronto" comenzará a dedicarse a una de sus funciones clave? A confesión de parte., relevo de prueba.
Panorama de los medicamentos oncológicos en la Argentina
Muchos de los medicamentos oncológicos de uso común en la Argentina son inyectables intravenosos, y por lo tanto, estarían exentos del requerimiento de pruebas de bioequivalencia. En esta situación entrarían los citostáticos inyectables, y un importante número de analgésicos, antieméticos y agentes biológicos. Ello no implica que tales productos no deban tener obligatoriamente otros controles de calidad (estabilidad, pureza, contenido, esterilidad, pirógenos, etc).
La mayor parte de los medicamentos oncológicos tienen un precio elevado, fuera del alcance del promedio de los pacientes. Según la ley, todos deben ser cubiertos al 100% por el mecanismo de cobertura (estatal, obra social, mutual, empresa de medicina prepaga). La combinación de estos factores creó una serie de situaciones dramáticas (véase la prolongada batalla de los pacientes, algunos médicos, y algunas ONGs con el ministerio de (falta de) salud argentino en la sección "Al gran pueblo argentino...salud?", en esta misma página web). Algunos anticuerpos monoclonales costaban U$S 15.000 por ciclo mensual de tratamiento - antes de la devaluación de enero pasado. La dosis estándar de varios nuevos medicamentos antitumorales de uso común tenía un precio de lista de 3.000 a 5.000 dólares en diciembre pasado. En otras palabras, el incentivo económico para ingresar al mercado de genéricos de medicamentos oncológicos es enorme: se trata de un gran negocio potencial, con excelentes márgenes de ganancia, terceros pagadores (estado, obras sociales, prepagas) que manejan grandes presupuestos y... mínimo o nulo control regulatorio.
Las consecuencias de comercializar productos de calidad insuficiente o mala son muy modestas. Hace unos años, ante una denuncia de irregularidad manifiesta en el aspecto externo de una ampolla de un medicamento antitumoral, fue necesario aplicar extrema presión para que se efectuara una verificación oficial, y una vez corroborada la falta de calidad, la única sanción fue ... la prohibición de comercializar el lote examinado y hallado en falta. Y una comunicación en el Boletín Oficial - que no constituye la lectura común de médicos ni pacientes. En resumen, el mecanismo regulatorio "no tiene dientes" para obligar a que se cumpla la ley.
No faltan "copias". Es famoso el caso de un antiemético inyectable, en que nuestro mecanismo regulatorio aprobó primero la "copia", y tiempo después el "original". Es cierto que los tiempos regulatorios dependen de una multiplicidad de factores, que no se puede aprobar un producto si no ha sido presentado por el laboratorio patrocinante ("ahora me quedo más tranquilo!"), y que la velocidad para aprobar un producto dependería de cuán completo y correcto es el expediente presentado. Pero aún así...
La calidad de las copias no ha sido controlada - casi nunca.
Las copias ayudan a mantener "bajos" los precios - salvo que haya cartelización. Muchas "copias" se expenden a un precio de lista menor al del producto original. Pero no siempre. Se está difundiendo una estrategia de precios en que se introduce la "copia" al mismo precio que el producto original. Ello trasladaría la guerra de precios a un segundo plano: si hay necesidad, siempre podrán ofrecerse descuentos en una licitación.
Qué es el precio sin la calidad? Esta problemática está siendo publicitada muy activamente por otro grupo de pacientes que dependen de los medicamentos para vivir: los pacientes con HIV/SIDA. En las declaraciones públicas de un colega que colabora con una ONG de HIV/SIDA, "nuestra frontera de lucha ya no es el derecho a recibir gratuitamente la medicación necesaria; es la demanda de apropiada calidad en lo que se entrega - en tiempo y forma".
Los precios locales son marcadamente superiores a los norteamericanos y europeos. Si bien los precios de lista son un indicador muy relativo del precio real al cual se vende el producto en condiciones de licitación, ese mismo precio de lista es el que enfrenta un sistema de cobertura pequeño, o un paciente individual, o un grupo de personas con buena voluntad que organiza "una colecta para comprarle un remedio oncológico" a un paciente carenciado (que en realidad, debería recibirlo de la seguridad social - lea "Ya está todo pago"). Un ejemplo : el paclitaxel original costaba (antes de la devaluación) U$S 340.- por cada frasco ampolla de 30 mg, en tanto que en EEUU, el precio es de U$S 180.-. El producto se importa envasado en origen. Parece mucho margen de ganancia por importar, re-etiquetar (si no se etiquetó en castellano en origen), hacer un control de calidad, y distribuir. Y eso sin contar que - en promedio - los medicamentos son un 20% más baratos en Canadá , y frecuentemente, aún más baratos en Europa.
Qué hacer
Exigir a las autoridades regulatorias que cumplan con la ley y hagan su trabajo: que controlen la bioequivalencia de las "copias", antes de aceptarlas como "genéricos".
Que el ministro de salud y otros funcionarios que actualmente se llenan la boca con proyectos de obligar a los médicos "a prescribir genéricos"...
Cesen en su esfuerzo de proclamar públicamente gruesos errores científicos
Miren si sus dependencias han hecho sus deberes
Cursen (o recursen) la materia Farmacología en alguna de las buenas cátedras universitarias. Si no tuvieran tiempo, que consulten con los apropiados expertos, o con las fuentes bibliográficas ad hoc.
Negociar, presionar para que los precios de los medicamentos sean razonables.
Negociar, presionar para que se lleven a cabo los estudios de bioequivalencia en todas las "copias". Argentinos... a las cosas!
Buenos Aires, marzo 3 de 2002
1) Para ser rigurosos, correspondería indicar "concentraciones plasmáticas"
2) Típicamente, grados variables de bloqueo de la conducción, y taquicardia ventricular y fibrilación ventricular, entre muchas otras arritmias graves.
3) Equilibiro dinámico
4) sustancia que permite dar apropiado volumen a la preparación, o que corrige el sabor, o estabiliza químicamente al producto, etc.
5) sustancias que solubilizan al principio activo, en una forma farmacéutica líquida.
6) Por ej, compirmido, jarabe, etc.
7) Este material forma parte del voluminoso paquete de estudios de laboratorio y clínicos (volcados en miles de biblioratos de documentación) que el laboratorio patrocinante presenta a la FDA - Administración de Drogas y Alimentos de los EEUU- , con el nombre de NDA (del inglés, New Drug Application, o solicitud de aprobación de una nueva droga).
8) En la sigla de la FDA: ANDA (del inglés, Abbreviated NDA, o solicitud abreviada).