Buenas Prácticas Clínicas
Rol de la FDA en los ensayos clínicos multinacionales. Para la FDA, "el Sur también existe"


Resumen comentado de la presentación del Dr. David Lepay, Director de la Oficina de GCP (Buenas Prácticas Clínicas), FDA Realizada en la sede de la ANMAT, en Buenos Aires, el 7 de noviembre de 2001.


Comenta: Dr. Pedro M. Politi.
Oncólogo clínico, y Profesor Adjunto, II Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, UBA.


Estructura y funcionamiento general de la FDA

        La FDA (Food and Drug Administration) se organiza en base a 5 Centros: Evaluación de Drogas (CDER), Biológicos, Dispositivos y Salud Radiológica, Seguridad de los Alimentos, Medicina Veterinaria. La oficina de GCP (Good Clinical Practice - Buenas Prácticas Clínicas) depende del Comisionado (Director) de la FDA, quien a su vez es nombrado por el Presidente norteamericano.

        La FDA realiza revisiones, e inspecciones in situ, y su actividad se basa en la Food , Drug and Cosmetic Act, una ley que indica que se requiere aprobación de la FDA para comercializar o investigar un medicamento, etc, antes de atravesar líneas interestatales. Hay un punto débil si la droga permanece en un estado durante su desarrollo o comercialización, pero actualmente, si algún componente del proceso cruza líneas estatales, se requiere el permiso por ley. El permiso se llama "permiso de exención" para mover la droga. Se presentan 2000-3000 INDs por año, y 200 NDAs por año. Las INDs (Investigational New Drug application) son solicitudes de uso de una droga experimental para investigación clínica - típicamente, presentadas para permitir el ingreso a la fase I). Las NDAs (New Drug Application) son las solicitudes de aprobación de una droga nueva para su uso comercial.

        La FDA se halla organizada por áreas terapéuticas, por ej, cardiovascular, oncología, infecciosas, etc. Cada área tiene su propia unidad de "monitoreo de investigaciones biomédicas". El grupo pre-IND está disponible para consultas de la industria y de investigadores. El equipo de revisión usualmente consta de 7 personas: médico revisor, farmacólogo, farmacéutico, estadígrafo, manager del proyecto, químico, y especialista experto en el área clínica. En este punto, la diferencia entre la modalidad operativa de la FDA y la de la ANMAT es muy marcada.

        Revisión de la IND: La FDA tiene 30 días para analizar (y eventualmente detener) una solicitud de ensayo clínico. Se pone énfasis en la seguridad del paciente, y en asegurar que la información recolectada será útil. En la Argentina, la normativa vigente da a la ANMAT 90 días hábiles para la misma tarea.

        La revisión/evaluación de una NDA puede ser aprobada o no. La FDA realiza su propio análisis, reconstrucción y verificación de los datos. No se toma el análisis del sponsor. Una presentación típica representa más de 1000 volúmenes de 2 pulgadas (5 cm) de grosor cada uno. Los mismos 7 individuos revisan todos los volúmenes.

Ensayos clínicos extranjeros en la FDA

        Los ensayos clínicos extranjeros son aceptados por la FDA si han sido bien diseñados y conducidos, se aplican a la población de USA, y han sido realizados por investigadores calificados, respondiendo a principios éticos de aceptación mundial, y sujetos a inspección por la FDA. Se adoptan las GCP como standard para la evaluación de los ensayos.

        Hay un problema con la declaración de Helsinki, respecto de dos puntos: la utilización de placebos, y el tema técnico de la necesidad de reevaluación de cada modificación - la Asoc Médica Mundial es un organismo internacional, y la FDA y el gobierno de USA no desean extender un cheque en blanco, declarando que aceptarán cualquier versión futura : van una por una. (Nota del comentador: Esta es una actitud típica del gobierno Bush respecto de acuerdos multinacionales).

        La ley fija un límite de tiempo para que la FDA actúe sobre una NDA: 10 meses para una "standard"; 6 meses para una "prioritaria", por ejemplo, SIDA. Hay inspecciones de GCP para cada NDA. Hay especialistas en GCP. Hay aproximadamente 1000 personas trabajando en esta área.

        Dirección URL en la página de la FDA: www.fda.gov/oc/gcp Recomienda ver los títulos 312, 314, 812, 814, 50 y 56 del CFR 21. (Nota: CFR es el Code of Federal Regulations, es decir, el corpus de la ley. Digamos que equivale a la publicación de una ley en el Boletín Oficial).


Inspecciones

        Las inspecciones de GCP de la oficina de monitoreo de investigaciones biomédicas (BIMO): para cada NDA, en cualquier fase de la investigación, basadas en reclamos, en cualquier lugar del mundo. Hasta el momento, en 40 países. Se inspeccionan investigadores clínicos (unos 700 de un total de 35.000), sponsors (laboratorios patrocinadores - en la mayoría de los casos- y/o institutos de investigación o universidades) y CROs (organizaciones que realizan o coordinan investigaciones clínicas en base a un contrato con los patrocinadores o sponsors): unas 100 anuales, y unos 250 IRBs anuales). (Nota: IRB = Investigational Review Board, o comité de ética institucional / algunas de cuyas funciones son cubiertas en nuestro medio por un comité de docencia e investigación o por un comité de ética - en tanto y en cuanto se aboque a la evaluación de proyectos de investigación clínica).
        En general, las inspecciones de la FDA se anuncian, pero pueden ser sorpresivas. La evaluación de los datos es exhaustiva. Los grupos de inspección y de revisión / evaluación trabajan asociados.

        Algunos temas importantes para las inspecciones: Cumplimiento con el protocolo, contabilidad de la medicación, integridad de los datos, decisiones correctas. Las inspecciones tienen sus propios estándares de procedimiento (SOPs), y hay tres niveles: investigadores clínicos, CROs/sponsors/monitores, e IRBs.
        A los investigadores se les solicita: que muesten su copia del protocolo (en ocasiones, es una versión diferente de la aprobada por la FDA). Se examina la integridad de la randomización, el mecanismo de ciego, y la extensión del monitoreo. Se analizan los documentos-fuente y los CRFs. (Nota: CRF = Case Report Form, o formulario de reporte de casos : aquellos en que se vuelca la información de cada paciente que participa en un ensayo clínico). Se confronta la información sobre efectos adversos y laboratorio en el CRF con la historia clínica individual y el reporte de laboratorio.
        La selección del sitio a inspeccionar depende de: el impacto de su contribución al ensayo, en términos de tamaño (número de pacientes incluidos), impacto en el proceso de aprobación (ensayos pivote), y diferencia en los datos. Hay una actitud de puertas abiertas para los reclamos. Los sponsors deben comunicar a la FDA todo reclamo que hayan recibido de los investigadores, monitores, del IRB, o del público.

        La comunicación de los resultados de la inspección: se utiliza un formulario (nro 483) para notificar las observaciones del inspector, redactadas al final de la visita de inspección. Luego habrá una carta de seguimiento de la FDA. El formulario 483 lista las deficiencias de GCP halladas, y clasifica las acciones en:


        Las OAI repesentan actulamente el 2-3% de las inspecciones, cuando antes eran el 20%. Las deficiencias más comunes se refieren a: protocolo (33%), efectos adversos (6%), consentimiento (16%), y contabilidad de droga (12%).
        El número de inspecciones internacionales va en aumento. En promedio son unas 60 por año en todo el mundo. El número de INDs con participación internacional también va en aumento. El Dr. Lepay citó los siguientes datos para América Latina:

País

Nro de INDs en 1993

Nro de INDs en 1999

Argentina
Brasil
México
6
16
29
279
187
187


        Aumenta por tanto el número de inspecciones de GCP en América Latina. En la Argentina, según manifestó el Dr. Lepay, hubo 4 inspecciones entre 1988 y 1999. Tomando América Latina en general, el número y porcentaje de OAIs ha disminuido mucho. La mayoría son VAI o NAI, lo cual indica un trabajo aceptable. La FDA tiene una colaboración estrecha con la PAHO (OPS, Oficina Panamericacna de la Salud) y la OMS (Organización Mundial de la Salud).

El desafío se presenta en numerosas áreas:



Sanciones



Preguntas del público al Dr. Lepay:

  1. Cuáles son los problemas con el uso de placebo en la interpretación de la declaración de Helsinki (de la Asociación Médica Mundial) versus la posición oficial de la FDA?.
        R: La FDA interpreta que el placebo juega un rol importante en la evaluación de drogas para alivio sintomático. Esto no vale para enfermedades debilitantes para las cuales hay tratamiento disponible.

  2. La FDA incorpora el requisito de continuar la provisión gratuita de drogas a los sujetos de investigación, una vez completado un ensayo clínico exitoso?
        R: La FDA no tiene autoridad legal para forzar a los laboratorios a proveer medicación gratuita a los sujetos del ensayo, una vez terminado éste. "Sólo somos una agencia regulatoria".

  3. Qué acciones piensa implementar la FDA para difundir el uso de las Buenas Prácticas Clínicas (GCP)? Cuál es el rol que le asignan a la docencia universitaria de pre- y postgrado en este tema?
        R: La FDA hace notar que no hay cursos formales de GCP en el pregrado, en las Facultades de Medicina, y sólo hay escasos cursos de GCP de postgrado. Estamos enviando a nuestros representantes a exponer sobre estos temas en diversos congresos de sociedades médicas y en países en que hay ensayos clínicos que registramos, y estamos considerando llegar a acuerdos con las universidades, de modo de subsanar esta falencia.


Buenos Aires, noviembre de 2001.