"Hepatocarcinoma. Terapéutica actual y perspectivas futuras"

Resumen comentado de la reunión organizada por la Asociación Argentina para el estudio de las enfermedades del hígado.
Buenos Aires, 11 de septiembre de 2001.

Presenta: Dr. Pedro M. Politi, oncólogo clínico, Equipo Interdisciplinario de Oncologia.
e-mail: cancerteam@fibertel.com.ar


        La Asociación Argentina para el estudio de las enfermedades del hígado organizó una mesa redonda sobre el tratamiento del hepatocarcinoma. El Presidente de la Asociación, Dr. Jorge Daruich, abrió la reunión y solicitó un minuto de silencio en homenaje a las víctimas de los atentados terroristas perpetrados ese mismo día en EEUU.

        El coordinador de la reunión, Dr. Federico Villamil, presentó muy didácticamente un panorama del tema y de su contexto. Resaltó el impacto de la presencia o no de cirrosis hepática en el algoritmo de manejo, identificó variantes histopatológicas de diferente pronóstico (como el hepatocarcinoma fibrolamelar), y resumió las opciones terapéuticas disponibles.

        El Dr. Eduardo De Santibañes se refirió a las modalidades de tratamiento quirúrgico, que toman ventaja de un superior conocimiento de la anatomía, y de los avances en las técnicas quirúrgicas y de soporte anestésico. Se basó en una revisión de la literatura y en la experiencia en su servicio, con más de 300 pacientes tratados en los últimos 15 años. Resultó de particular interés escuchar los conceptos del colega sobre el rol del trasplante hepático, y las dificultades logísticas y societarias (listas de espera prolongadas, necesidad de implementar terapéuticas durante un período de espera de un donante adecuado - de 6 a 12 meses ). Un punto importante fue el énfasis sobre un cambio de mentalidad respecto de los márgenes de tejido sano recomendables: actualmente, se prefiere preservar, en lo posible, la mayor masa de tejido hepático no tumoral posible, tanto para evitar falla hepática en el post-operatorio, como para permitir una eventual segunda resección, en caso de recidiva. Dado el panorama que enfrenta un paciente completamente resecado - no trasplantado - con más del 50% de recaída a 3 años, surge la necesidad de terapias que prevengan la recidiva. Se analizaron los pro y contra de trasplante de donante cadavérico o de donante vivo. Entre varios criterios de exclusión, se mencionó el mal estado general, incluyendo el puntaje desfavorable en la escala de Child-Pugh (1), y la presencia de enfermedad extrahepática o ascitis. Generalmente, la hepatectomía parcial se ofrece solamente a pacientes con grado A de Child-Pugh, y a los de mejor condición dentro del grado B. De la exposición del Dr. De Santibañes se desprendió que la opción del trasplante representa un formidable esfuerzo, con la potencialidad de prolongar la sobrevida de pacientes altamente seleccionados.

        Teniendo en cuenta que solo una minoría de los pacientes puede efectivamente acceder a un trasplante hepático (sea por contraindicaciones médicas, o por falta de un donante), cobra importancia el llamado tratamiento invasivo no quirúrgico (sin resección). En este grupo sobresalen:
        El Dr. Francisco Suárez Anzorena presentó las diferentes técnicas e instrumental empleado, refiriéndose también a su experiencia personal. Entre los aspectos destacados por el colega, se mencionó la aparición de dolor como consecuencia de la alcoholización percutánea de lesiones, y la neurotoxicidad central del alcohol. Esta técnica es simple y de bajo costo, si bien conlleva trastornos para los pacientes. Requiere múltiples sesiones, y como explicó el Dr. Suárez Anzorena, muchos pacientes hallan poco tolerable la serie de punciones. La ablación térmica por radiofrecuencia es una técnica moderna, cuya limitación estriba inicialmente en la necesidad de un equipamiento especial. El pulso de radiofrecuencia, emitido desde una sonda insertada quirúrgicamente, genera calor, de modo de causar necrosis de la lesión. Un punto importante a la hora de evaluar las lesiones así tratadas: los métodos de diagnóstico por imágenes pueden detectar un incremento de los diámetros de la lesión, al sumarse un componente inflamatorio perilesional. En realidad, esto también es posible luego de criocirugía. Con ambos métodos, el secreto estriba en lograr un exquisito control del volumen lesional a tratar. Una limitación importante de ambos (radiofrecuencia y criocirugía) es que hay limitaciones para tratar múltiples lesiones.
        La estrategia de quimio-embolización ha sido desarrollada particularmente a lo largo de las últimas dos décadas. Si bien persisten dudas sobre la estabilidad del complejo droga-partícula (o droga-lipiodol), la quimioembolización es una modalidad que puede salvar la vida de un paciente con sangrado espontáneo intratumoral. En la mayoría de los casos, luego de apagada la reacción inflamatoria aguda, se observa una regresión parcial de las lesiones. No hay estudios suficientes comparando quimio-embolización con la simple embolización. En otras palabras, la contribución farmacológica puede ser puesta en duda.

        Las opciones de tratamiento farmacológico sistémico - diferentes de la quimio-embolización- son generalmente relegadas para su uso en situaciones clínicas en que los pacientes tienen enfermedad irresecable, o son pobres candidatos para cirugía. Tal estrategia conspira contra el mejor rendimiento de una terapia farmacológica, y una posibilidad digna de investigación formal sería el uso de drogas luego de una resección completa del tumor - terapia adyuvante, en el lenguaje oncológico.

        Las bases biológicas de la terapia sistémica presentan un panorama complejo:

        Estos fenómenos ofrecen una explicación racional para la pobre actividad de la mayor parte de los agentes quimioterápicos en el tratamiento del hepatocarcinoma avanzado, irresecable.

        Una forma apropiada de evaluar la eficacia y seguridad de las drogas antitumorales es mediante ensayos clínicos controlados: una forma de establecer la Medicina basada en evidencia. Para el caso del tamoxifeno, en dosis de 20 a 40 mg diarios, los ensayos clínicos publicados (ver diapositivas) no han mostrado evidencia de prolongación de la sobrevida de pacientes con hepatocarcinoma avanzado, cuando se lo ha comparado con placebo o con un grupo no tratado.
        Adicionalmente, la combinación tamoxifeno + doxorrubicina no fue superior a la doxorrubicina como agente único. El atractivo del tamoxifeno estriba en que es bien tolerado, y que obedece a una base racional biológica. Sin embargo, con estos datos, no parece hacer impacto en la historia natural de la enfermedad. Aún sería posible, de todos modos, realizar ensayos clínicos en etapas más precoces, o realizar un ensayo exclusivamente en pacientes con tumores que expresen receptores estrogénicos.
        Los demás agentes hormonales han sido estudiados incompletamente. En general, no ha habido ensayos controlados de número suficiente de pacientes. Los resultados publicados - en su mayoría, ensayos no controlados (el agente hormonal, como única rama de tratamiento) - han brindado resultados muy modestos.

        Los agentes inmunológicos (principalmente, interferones), empleados como única terapia, o asociados con esquemas de quimioterapia, tienen limitada utilidad.

        La quimioterapia en hepatocarcinoma avanzado, irresecable, es en general, una experiencia frustrante, tanto para pacientes como para médicos. La doxorrubicina como agente único, considerada estándar en algunos textos, tiene muy modesta actividad (cercana al 15% de respuestas, casi todas parciales, y de breve duración), a expensas de importante toxicidad: mielosupresión, estomatitis, riesgo de necrosis por extravasación, y raramente, cardiotoxicidad. Los esquemas de combinación de drogas han sido habitualmente no-satisfactorios (mayor toxicidad, escasa actividad).

        En este horizonte limitado, se destacan algunos agentes en evaluación clínica:

En conclusión:
        La terapia del hepatocarcinoma - con expectativa curativa - es la resección quirúrgica completa, sin necesidad de amplios márgenes de tejido sano. El recurso al trasplante hepático - una opción que se presenta con una importante potencialidad de curación - se ve limitado por la disponibilidad de donantes cadavéricos, y por dificultades y riesgos para el donante vivo. Las medidas invasivas no-quirúrgicas son variadas, y permiten una selección en base a topografía de las lesiones, disponibilidad de instrumental y recursos. La terapia farmacológica sistémica requiere urgentemente más investigación básica y clínica. Sin embargo, algunos agentes disponibles podrían brindar alivio a pacientes seleccionados - idealmente, en el marco de un ensayo clínico formal; posibilidad que queda abierta para que la comunidad médica tome la iniciativa y decida trabajar mancomunadamente en esta área.


Buenos Aires, setiembre de 2001.


(1) puntaje de Child-Pugh: escala o score con valor pronóstico en hepatocarcinoma:



(2) modelo de Farber : modelo preclínico, en la rata, en que se inducen lesiones por exposición a hepatocarcinógenos conocidos (aril-hidrocarburos). En el hígado de las ratas tratadas, se desarrolla una variedad de lesiones, incluyendo nódulos de regeneración con atipia variable, y hepatocarcinomas. Ambas lesiones sobre-expresan enzimas catabolizadoras /detoxificadoras de drogas antineoplásicas y otras, así como amplifican genes que determinan resistencia a múltiples drogas (mdr-1) al codificar proteínas de membrana que efluyen activamente una variedad de agentes farmacológicos: doxorrubicina, etopósido, etc.