Cómo funciona la radioterapia?
Comenta: Dr. Pedro M. Politi. Oncólogo clínico, Equipo Interdisciplinario de Oncologia
e-mail: cancerteam@fibertel.com.ar
Qué pregunta, verdad? Y cómo va a funcionar, si no es produciendo daño en el ADN, y eventualmente apoptosis... Y cómo se recupera el tejido (tumoral o normal)? Reclutando células al ciclo celular... No tan rápido! Dos artículos publicados en Junio y Julio de este año en Journal of the National Cancer Institute y en Science ofrecen interpretaciones completamente novedosas.
En primer lugar, Paris y colaboradores (1) demuestran que una única dosis importante (tóxica) de radiación administrada a ratones daña el aparato digestivo - pero afectando preferencialmente a las células endoteliales de la microvasculatura intestinal. Esta conclusión se contrapone absolutamente a la concepción corrientemente aceptada: el daño sería directo sobre las células replicantes precursoras (stem) de las criptas intestinales. Los autores demuestran elegantemente que el daño endotelial precede al efecto sobre las células epiteliales. Adicionalmente, la administración sistémica del factor de crecimiento bFGF (factor de crecimiento fibroblástico básico), un conocido factor mitogénico endotelial (así como lo es el VEGF) protege a las células endoteliales del daño causado por la radiación, y simultáneamente, bloquea una cadena de reacciones que generan un lípido complejo (ceramida), el cual es un mediador de señales pro-apoptóticas endoteliales. En contraste, el bFGF no protege a la médula ósea. No es sorpresa, ya que las células precursoras (stem) de la misma no expresan el receptor al bFGF - tampoco lo hacen las células epiteliales intestinales. Esto sugiere fuertemente que el efecto radio-protector intestinal del bFGF se realiza a nivel de las células endoteliales.
Como se ilustra en un editorial acompañante (2), estos resultados son consistentes con un modelo de dos compartimientos para explicar el daño intestinal por radioterapia:
- Las células endoteliales intestinales mueren primero.
- Luego lo hacen las células precursoras del epitelio de las criptas intestinales, las cuales dependen del soporte endotelial.
Los editorialistas se esmeran en señalar la similitud con el modelo de dos compartimientos sobre el que descansa la terapia anti-angiogénica: el compartimiento tumoral, y el compartimiento endotelial, del cual depende el crecimiento del primero.
Esta interpretación podría ser utilizada para apoyar la combinación de radioterapia con agentes anti-angiogénicos. Quizás los anti-angiogénicos funcionarían generando sinergismo con la radiación? Sería posible modificar la radio-sensibilidad de la microvasculatura tumoral? El trabajo de Paris y colaboradores abre un campo conceptual nuevo.
El segundo trabajo original a comentar, el de Laemmering y colaboradores (3) analiza la respuesta proliferativa celular, luego de la exposición a radioterapia. Esta re-población acelerada se asocia con un aumento del nivel de activación del receptor a EGF (factor de crecimiento epidérmico), con el consiguiente incremento de su correspondiente cascada de transducción de señal, a través de la vía de las quinasas activadas por mitógenos (MAP-quinasas). El punto es que el bloqueo de la activación del receptor (por diversas manipulaciones farmacológicas) sensibilizaría a las células a la acción letal de la radiación. Esto es importante, a la luz de estudios recientes en que se combinó un anticuerpo anti-receptor a EGF (llamado C225) con radiación, con efectos espectaculares en tumores irresecables de cabeza y cuello (4). Lammering y colaboradores emplean un enfoque de terapia génica para bloquear el receptor a EGF. Otra posibilidad para modular la radio-sensibilidad mediante manipulación de este sistema sería el uso de inhibidores de tirosina-quinasa - moléculas pequeñas capaces de interferir con la cascada de transducción de señal de EGF.
En otras palabras, y como se expresa en el editorial (5), las estrategias de modulación farmacológica del receptor a EGF (para la cual hay herramientas disponibles, en evaluación clínica en fase III: el anticuerpo monoclonal C 225, Iressa y otros inhibidores de tirosina-quinasa) y las de radio-sensibilización acaban de cruzarse.
Resumiendo: dos trabajos originales presentan escenarios en que los fármacos dirigidos contra nuevos blancos moleculares (en este caso, mecanismos mediados por receptores y su cascada de señalización intracelular)...
- podrían ayudar a comprender mejor la radiobiología de tejidos normales y tumorales, y
- al mismo tiempo, abren un campo de posibles combinaciones para potenciar los efectos de la radioterapia.
Buenos Aires, julio de 2001.
Referencias bibliográficas
- Paris F, et al. Science 293; 293-297; 2001
- Folkmann J, Camphausen K. Science 293: 227-228; 2001.
- Laemmering G, et al. J. Natl. Cancer Inst. 93: 921-929; 2001.
- Bonner JA, et al. Proc. ASCO 19: 4 a, 2000.
- Ethier SP, Lawrence TS. J. Natl. Cancer Inst. 93:890-891; 2001.