Una vacuna para prevenir el cáncer de cuello de útero.
Dr. Pedro M. Politi. Oncólogo clínico, Equipo Interdisciplinario de Oncologia
e-mail: cancerteam@fibertel.com.ar
Planteo del problema y base racional
El cáncer de cuello de útero es un serio problema de salud pública. Es teóricamente evitable, prevenible, con un muy prolongado período en que puede ser detectado y tratado en forma curativa. En otras palabras, las pacientes tendrían amplia oportunidad (años !) para acceder a la atención médica que detectase las etapas "pre-malignas", o la lesión maligna incipiente, con recursos tan simples como un Pap. Desde este análisis, prácticamente toda muerte por cáncer de cuello de útero es (además de una tragedia), un dedo acusador apuntado a la situación de salud pública, y a una falta de acceso a cuidados médicos elementales - por diversas causas.
Los nuevos casos anuales de cáncer de cuello de útero estimados en el mundo (incidencia global) son unos 400.000, y el número estimado de muertes anuales alcanza 200.000 (1,2). La mayor parte de las muertes sucede en países pobres, donde el cáncer de cuello es la enfermedad maligna ginecológica más importante. El número de muertes anuales estimadas en la Argentina oscila alrededor de 1.000, con una tasa de mortalidad anual de aproximadamente 5 por 100.000, típica de país no-desarrollado, y (atención, señores Ministros de Salud de hoy y siempre!) esa tasa prácticamente no se ha modificado desde 1967 (3).
La infección por el virus de papiloma humano (HPV) es considerada actualmente la principal causa de las displasias y del cáncer de cuello de útero, y particularmente, el tipo HPV 16. Hay evidencia que sugiere que algunas variantes del HPV 16 se asocian más fuertemente que otras con el riesgo de cáncer de cuello. El mecanismo propuesto sería que el HPV 16 codifica una proteína capaz de inactivar la función de ciertos genes normales (llamados genes supresores de tumores). De este modo, (y en forma equivalente al acto de cortar los cables del freno), la replicación celular quedaría des-regulada, mal controlada.
El principal agente causal del cáncer de cuello uterino es conocido: el virus HPV-16, un virus oncogénico que inactiva genes supresores de tumores.
La identificación de este virus como factor causal implica que el desarrollo de una vacuna efectiva contra el HPV de alto riesgo (HPV 16) podría prevenir el desarrollo de enfermedad premaligna y maligna del cuello de útero.
En base a estos datos, diversos grupos de investigadores intentaron desarrollar estrategias de inmunización (vacunas) contra el HPV 16.
Estado actual del desarrollo. Estudio en fase I.
Uno de los enfoques más utilizados en el desarrollo de una vacuna fue el empleo de una proteína del envoltorio viral (cápside), llamada L1. Esta proteína se organiza conformando partículas seudo-virales, y tiene la capacidad de generar anticuerpos neutralizantes. Este enfoque dio buenos resultados en animales de experimentación.
Sin embargo, los papilomavirus son específicos de cada especie, y los HPV no inducen enfermedad en animales. En otras palabras, es necesaria la evaluación en humanos.
Recientemente se ha publicado uno de los primeros estudios en humanos con una vacuna basada en la proteína L1 del HPV 16 (4). El ensayo se llevó a cabo en la Universidad John Hopkins, en Baltimore, Maryland, USA.
En resumidas cuentas, los investigadores administraron tres dosis de la vacuna - por vía intramuscular - sin y con diferentes "adyuvantes" (productos químicos que facilitan la respuesta de anticuerpos por parte del organismo - frecuentemente utilizados en otras vacunas comercialmente disponibles), a mujeres sanas, que se ofrecieron como voluntarias, y brindaron su consentimiento por escrito, una vez informadas de los riesgos y beneficios posibles. Los investigadores evaluaron una dosis "baja" 10 microgramos, y otra más alta, 50 microgramos de vacuna. A modo de control, algunas mujeres recibieron inyecciones sin el principio activo de la vacuna (solamente el adyuvante y una sustancia inerte - placebo). (De este modo, se investigó la posibilidad de una reacción de anticuerpos no debida a la vacuna). Las dosis de vacuna fueron administradas al ingreso ("mes 0") y luego al mes, y otra vez al cuarto mes. Este tipo de estudio, en que una vacuna se administra por primera vez a humanos, buscando, entre otros datos, la dosis apropiada y tolerada, es llamado ensayo de fase I. Es importante resaltar este punto, ya que es el paso inicial apropiado para cualquier estudio de un nuevo medicamento en humanos: la búsqueda de una dosis, segura, tolerable.
Participó un total de 72 mujeres, de 18 a 29 años de edad, con bajo riesgo de exposición a HPV 16. Se determinaron los niveles de anticuerpos contra HPV 16 antes de la vacunación, y a intervalos periódicos, así como otros controles rutinarios de seguridad. Sólo 6 de las 72 mujeres fueron seropositivas para HPV 16, antes de la vacunación.
Todas las formulaciones de la vacuna (con diversos adyuvantes) fueron bien toleradas. Todas las mujeres que recibieron la vacuna mostraron producción de anticuerpos, detectada en la sangre (suero), un mes después de la segunda dosis de vacuna. Las concentraciones de anticuerpos fueron mayores con la dosis más alta (50 microgramos), y luego de la tercera inyección. Se obtuvieron respuestas de anticuerpos aún en las mujeres que no recibieron el adyuvante. Los niveles de anticuerpos detectados fueron elevados: unas 40 veces superiores a los habitualmente producidos por la infección "natural" por el HPV 16.
Qué tenemos hasta aquí?
Hay una vacuna...
Bien tolerada en las dosis evaluadas,
Que genera anticuerpos en la sangre de las mujeres que la reciben, al mes de la segunda dosis.
Que no necesitaría adyuvante para producir este efecto.
Que genera niveles elevados de anticuerpos: superiores a los de la infección por el propio virus HPV 16.
Todavía no sabemos:
Si disminuye el riesgo de lesiones premalignas o de cáncer de cuello de útero.
Esta tarea queda para los estudios posteriores, algunos de los cuales están en curso.
Cuál sería el potencial sanitario de una vacuna efectiva?
Enorme!
Solamente recordemos: se hablará de ello cuando sea finalmente demostrada efectiva (esta vacuna o cualquier otra).
Posibles limitaciones?
El costo. Una vacuna de costo elevado podría no ser ampliamente accesible, lo cual diluiría su impacto potencial.
Donde no es fluido el acceso a cuidados generales y atención médica primaria... será accesible la vacuna?
Conclusión
Se ha iniciado un nuevo camino, que puede acercarnos al objetivo de prevenir un cáncer de elevado impacto sanitario (5).
Una de las mejores noticias del año en el área Prevención!
Entretanto: Hizo sus controles periódicos?
No se va a quedar ahí, "esperando la vacuna", verdad?
Abril de 2001.
Referencias bibliográficas
Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Int. J. Cancer 1999; 80: 827-841.
Pisani P, Parkin DM, Bray F, Ferlay J. Int. J. Cancer 1999; 83: 18-29.