Drogas en Embarazo

Escribe: Dr. Pedro M. Politi
Oncólogo clínico, Equipo Interdisciplinario de Oncologia, Buenos Aires.
Prof. Adjunto, II Cátedra de Farmacología, F. Medicina, UBA.


"No se recomienda el uso en embarazadas, a menos que el médico tratante considere que los beneficios potenciales justifican los posibles riesgos para el feto". Así está escrito en muchos prospectos, y de este modo comienza el dilema para el médico, la paciente y su familia. Antes de lanzar una droga nueva al mercado, el fabricante casi nunca evalúa el producto en mujeres embarazadas para determinar sus efectos sobre el feto. Por lo tanto, simplemente no existe información en la cual basar una decisión médica racional. No se ha establecido ( ni siquiera aproximadamente ) cuál es el riesgo asociado con el uso en el embarazo, para la mayor parte de las drogas aprobadas.
La situación es difícil por varios motivos {1}:

• Por lo menos, la mitad de los embarazos son no-planeados (al menos, según estadísticas en EEUU).
  

Muchas mujeres exponen a sus fetos a drogas sin siquiera saber que están embarazadas.

• Muchas personas interpretan que la advertencia "no se recomienda el uso en embarazadas" representa que la droga es demostradamente nociva para el feto. Con esta errónea presunción de riesgo, muchas mujeres consideran abortar – aún en casos de embarazos deseados y buscados.
  
• Dada la tendencia al aumento en la edad a la cual muchas mujeres buscan la maternidad, aumenta la probabilidad de la aparición de patologías que requieren tratamiento farmacológico crónico.
  
• El pronóstico de un embarazo asociado con patologías crónicas (por ej. lupus eritematoso sistémico, cardiopatía) ha mejorado progresivamente en las últimas décadas.
  

Algunas sustancias peligrosas no son prescriptas por los médicos:

• Varias drogas de abuso frecuente (alcohol, cocaína) son marcadamente teratogénicas. En realidad, es probable que el alcohol sea una de las sustancias teratogénicas a la cual se ven más expuestas las embarazadas.
  
• El humo del tabaco contiene diversas sustancias mutagénicas y carcinogénicas, y la nicotina (y otros productos con efecto vasoconstrictor) causan disminución del riego placentario.
  

A fin de completar el panorama, es importante al menos mencionar los efectos teratogénicos de radiaciones e infecciones (toxoplasmosis, rubéola, etc).

En esta página resulta apropiado analizar algunos ejemplos de teratogénesis clínicamente relevante.

Talidomida {2}
El desastre de la talidomida (se estima que más de 12.000 niños fueron afectados) demostró que la exposición fetal a una droga durante un período crítico del desarrollo resultó en severas anormalidades en los miembros (focomielia) y otras disgenesias orgánicas asociadas (malformaciones renales y cardíacas). A pesar de elevadas tasas de malformación y su característico patrón clínico, tomó un largo tiempo llegar a la presunción de una relación causal.
Lamentablemente, el mero conocimiento del grave potencial teratogénico de la talidomida no fue suficiente para evitar la aparición de malformaciones: se han comunicado numerosos casos en las últimas décadas.
Actualmente, la talidomida está comercialmente disponible en la Argentina, a través de un mecanismo engorroso y burocrático, por el cual el paciente debe firmar un consentimiento, en que se hace cargo de estar recibiendo una droga que ha provocado graves malformaciones. Lamentablemente, las autoridades sanitarias argentinas se han limitado a establecer regulaciones para la talidomida solamente: no han implementado programas similares (ni de ningún otro tipo) para otras drogas marcadamente teratogénicas (ej. retinoides, ver más adelante). En ocasiones, las malformaciones han surgido al continuar la paciente en tratamiento con talidomida, discontinuando las medidas de contracepción.

Isotretinoína (ácido 13-cis-retinoico) {3}
La isotretinoína fue aprobada en la "era post-talidomida". La errónea impresión de la comunidad médica (y de los organismos regulatorios) que el apropiado etiquetado y alertas prominentes en el envase y prospecto serían una efectiva barrera para evitar la exposición fetal tuvo consecuencias dramáticas. Los estudios preclínicos habían demostrado claramente el elevado potencial teratogénico de los retinoides. Embarazos no planeados, fallas de los métodos de contracepción (o bien, uso incorrecto), e indiferencia (por parte de médicos y pacientes), todos estos factores jugaron algún rol.
La FDA organizó un sistema de Prevención de Embarazo en mujeres en tratamiento con retinoides (nótese el contraste con la ANMAT argentina, que no puso en marcha ningún programa al respecto). Aún en ese programa, casi un 30% de las mujeres cuyos fetos fueron expuestos a retinoides no usó ningún método de contracepción, aún a sabiendas del riesgo de malformación. Claramente, se requieren otros mecanismos para proteger a estas mujeres.

Agentes citotóxicos
Los antimetabolitos (y particularmente, los anti-folatos como el metotrexato) exhiben un elevado potencial carcinogénico, con graves malformaciones en el sistema nervioso central, cara y miembros.

La situación paradigmática es el cáncer de mama, ya que no es excepcional el diagnóstico de esta patología maligna en mujeres embarazadas: se estima que entre 3 y 7% de las pacientes de 45 años o menos tienen un embarazo concurrente con su diagnóstico de cáncer de mama. El grupo del M.D. Anderson Cancer Center , Universidad de Texas (Houston) ha recopilado la serie más extensa de pacientes tratadas con quimioterapia por cáncer de mama durante su embarazo. A lo largo de 8 años, 24 pacientes recibieron quimioterapia, cirugía, y/o radiación, según una sistemática generada en esa misma institución, de la que se describen los aspectos salientes:

• El diagnóstico fue establecido por punción con aguja fina, biopsia por tru-cut o biopsia quirúrgica, según médicamente indicado.
  
• La estadificación (evaluación de extensión de enfermedad) siguió un protocolo limitado: radiografía de tórax de frente y perfil, con protección abdominal, y laboratorio de rutina (hemograma, hepatograma, función renal). Sin tomografía computada ni centellograma.
  
• Se proveyó información sobre riesgos en forma reiterada, durante todo el tratamiento, y durante la gestación.
  
• Las pacientes con tumores resecables quirúrgicamente fueron tratadas con mastectomía radical modificada y vaciamiento axilar.
  
• Las pacientes con estadío III recibieron quimioterapia neoadyuvante.
  
• La quimioterapia (ambulatoria) consistió en el esquema FAC: ciclofosfamida 500 mg/m2 iv, al día 1, doxorubicina 50 mg/m2 en infusión intravenosa continua por 72 horas – a través de una vía venosa central- y dos bolos de fluorouracilo 500 mg/m2 los días 1 y 4. La quimioterapia se administró cada 21 a 28 días, según la tolerancia individual.
  
• Los antieméticos utilizados fueron: ondansetron o prometazina o proclorperazina.
  
• Se realizó control obstétrico cada 3-4 semanas.
  

En este grupo...

• No se notaron complicaciones pre-parto atribuibles a la quimioterapia.
  
• No hubo mortalidad fetal.
  
• La edad gestacional al nacer fue de 38 semanas.
  
• Los scores de Apgar, pesos al nacer, y evolución post-parto inmediata fueron normales en todos los casos. Los recién nacidos no experimentaron complicaciones.
  

En resumen:

• Es factible.
  
• Es factible si de veras se quiere.
  
• Es factible, con un equipo profesional entrenado y motivado.
  

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Tabla de drogas - actualmente en uso - demostradamente teratogénicas a dosis clínicamente recomendadas
(Modificado de: Koren, Pastuszak e Ito. N.Engl. J. Med. 1998; 338: 1128-1145)
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Metotrexato
Ciclofosfamida

Inhibidores de enzima convertidora de angiotensina
Anticolinérgicos
Antitiroideos: Propiltiouracilo y metimazol

Anticonvulsivantes:        Carbamazepina, Acido valproico, Fenitoína (difenilhidantoína)

Barbitúricos, opioides, benzodiazepinas

Hipoglucemiantes

Retinoides sistémicos (isotretinoína, etretinato)
Litio
Misoprostol
Anti-inflamatorios no esteroides
Tetraciclina
Talidomida
Warfarina
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Continuaremos próximamente.

Nota: Favor ver en Documentos Médicos: Categorización según la FDA, del riesgo por drogas en el embarazo


Notas
1. Koren G, Pastuszak A, Ito S. Drugs in Pregnancy. N. Engl. J. Med. 1998; 338: 1128-1137.
2. Más información sobre el uso de la talidomida en Oncología: en la sección Cursos y Actividades de esta página.
3. Para más información sobre el uso de la isotretinoína en quimioprevención, favor ver el artículo de la Dra. Szabo en la sección Visitas de esta página.