ENSAYOS CLÍNICOS DE FASE I EN EL DESARROLLO DE DROGAS PARA LA QUIMIOTERAPIA DEL CÁNCER.
Escribe: Dr. Chris H. Takimoto, MD, PhD
Profesor Asociado,
University of Texas Health Science Center at San Antonio
San Antonio, Texas USA.
Jefe de Sección, Institute for Drug Development, San Antonio.
Los ensayos clínicos de Fase I representan la primera vez que una nueva entidad química es administrada a un paciente. Como tal, son el tipo más temprano de ensayo clínico en el desarrollo de nuevas drogas. Los objetivos principales de un estudio que se realiza por primera vez en humanos, en una fase I, son definir el perfil de toxicidad y determinar la dosis segura recomendada para futuros ensayos clínicos. La evaluación de la eficacia de la droga no es usualmente un objetivo primario de este tipo de estudios. Sin embargo, a diferencia de otras clases de fármacos, las drogas antineoplásicas son habitualmente evaluadas en pacientes reales, y no en voluntarios sanos. Además, esencialmente todos los pacientes que se enrolan y participan en ensayos clínicos de fase I de agentes antineoplásicos, lo hacen con alguna expectativa de obtener un beneficio clínico del tratamiento que se les administrará. Por lo tanto, se han realizado importantes esfuerzos para tratar de hacer que estos ensayos de fase I con quimioterapia sean máximamente eficientes, de modo de minimizar el número de pacientes tratados a dosis demasiado bajas para ser efectivas.
Clásicamente, debido a que los ensayos de fase I tienen un típico diseño de escalamiento de dosis, se administra un rango de dosis a los pacientes que participan del estudio. Por lo tanto, éste es un momento óptimo para definir la relación dosis-efecto y la farmacocinética de la droga, en un amplio rango de dosis. Los objetivos de la Farmacología Clínica, tales como la medición de concentraciones de droga en plasma y orina en función del tiempo, son monitoreados comúnmente en un ensayo de Fase I.
En tiempos recientes, el diseño y la realización de los ensayos clínicos ha sufrido cambios. Actualmente, en la era de las terapias dirigidas y de la oncología, virtualmente virtually todos los nuevos fármacos que ingresan a la evaluación clínica tienen mecanismos teóricos de acción bien definidos. Estos pueden ir desde blancos enzimáticos definidos, tales como los inhibidores de la transducción de señal que inhiben selectivamente una tirosina-quinasa específica, hasta mecanismos generales tales como la inhibición de la angiogénesis tumoral. Por consiguiente, los que estamos involucrados en los ensayos de Fase I hemos intentado incorporar a todos los ensayos nuevos, una evaluación del blanco molecular con que cada droga interactúa. Esto significa que muchos de nuestros pacientes se someten a biopsias del tumor durante la terapia, o bien se recolectan muestras de tejidos normales (ej, sangre, médula ósea) para un análisis de laboratorio de los efectos de la droga. Este tipo de estudios de correlación con el laboratorio puede permitirnos plantear la pregunta de si una droga específica está realmente actuando sobre el blanco molecular que se ha postulado como la base de su acción, a las dosis administradas clínicamente. Debido a esto, en los últimos tiempos se ha incrementado el rigor científico de los estudios precoces de Fase I en el desarrollo de terapias para el cáncer.
Nota: El Dr. Chris Takimoto obtuvo su título doctoral (MD, PhD) en la Universidad de Yale, EEUU. Se desempeñó luego como Fellow, y posteriormente como Staff, en la Medicine Branch, del Instituto Nacional del Cáncer de los EEUU. Actualmente dirige la sección de Farmacocinética y ensayos de Fase I del prestigioso Institute for Drug Development de San Antonio, fundado por el Dr. Daniel von Hoff, y actualmente dirigido por el Dr. Erik Rowinsky.
El Dr. Takimoto fue uno de los distinguidos expertos invitados del Primer Simposio: Nuevos Blancos en la Terapia del Cáncer, realizado en Buenos Aires en octubre de 2000.