REFLEXIONES CON RESPECTO AL CANCER DEL PULMON Y SU TRATAMIENTO

Miguel A. Villalona-Calero, MD, FACP
Profesor Asistente, Departamento de Medicina
Arthur G. James Cancer Hospital and
Richard J. Solove Research Institute
Ohio State University Comprehensive Cancer Center,
Estados Unidos


        El cáncer pulmonar es uno de los cánceres de más alta frecuencia, causando alrededor del mundo tremenda morbilidad y mortalidad. Si usamos estadísticas estadounidenses (recientemente publicadas en "CA-A Cancer Journal for Clinicians, Cancer Statistics 2000"), nos damos cuenta que la sobrevida a 5 años de pacientes con cáncer pulmonar para el período 1974-1976 era de un 13%, y para el período 1989-1995, 14%. Estos datos, sin duda, dejan mucho que desear y ameritan un re-enfoque de las estrategias actuales de tratamiento.

        Típicamente, el cáncer pulmonar es dividido en dos grandes grupos de acuerdo a aspectos histológicos: de células pequeñas (25%) y de células no pequeñas (75%). El término celulas no pequeñas encierra una tremenda heterogeneidad de histologías, que no han tenido hasta ahora relevancia pronóstica, posiblemente debido al pobre arsenal de medicinas con que contamos. Por otra parte, como el cáncer de células pequeñas tiende a responder mejor, por lo menos temporalmente, a intervenciones quimioterapéuticas, este subgrupo es clasificado aparte. Este tipo de carcinoma pulmonar tiene características neuroendócrinas que pueden apreciarse en tinciones especiales. Una nueva entidad, carcinoma neuro-endócrino de células grandes pobremente diferenciado, no tiende a responder a la quimioterapia como el de células pequeñas, y debe clasificarse y manejarse como de células no pequeñas.

        No obstante la clasificacion histológica discutida arriba, el mejor cáncer pulmonar es el que no se tiene. Por consiguiente, en todo manuscrito o disertación sobre cáncer pulmonar debe darse un tremendo énfasis a la prevención. El cigarrillo es responsable por cerca de 90% de los casos de cáncer pulmonar. Gracias a grandes campañas de educación y hasta hostigamiento contra empresas tabacaleras y fumadores, los EEUU están en la vanguardia en dejar de fumar, y por consiguiente sus estadísticas comienzan a reflejar esto en la forma de un decremento en la incidencia de cáncer pulmonar. Lamentablemente, todavía se lleva a cabo una publicidad agresiva que incita al fumar, en Europa, Asia, Africa y Latinoamérica. Es indispensable que las autoridades de salud pongan esmero en la prevención del fumar, enfocando especialmente a los jóvenes, grupo que es el mayor foco de la propaganda y en que el impacto puede ser mayor, y que los médicos demos el ejemplo contra este hábito nocivo.

        Ademas de la histología, deben considerarse.dos tipos fundamentales de cáncer pulmonar. Los que tienen el potencial de curarse, y los que no pueden curarse. Si evaluamos de nuevo las estadísticas estadounidenses de mortalidad por cáncer para los períodos antes considerados, pero en vez de cáncer pulmonar consideramos el cáncer de mama, la sobrevida de pacientes a 5 años subió un 10%, (de 75 a 85%). En muy gran medida, esta mejoría en sobrevida no se debe a avances en quimioterapia, técnicas quirúrgicas o de irradiación, sino a un incremento en detección temprana a traves de mamografía y examen físico.

        Dado que 50 a 70% de los cánceres de células no pequeñas y 20-25% de los cánceres de células pequeñas son potencialmente curables cuando son descubiertos en estadío temprano, sería obvio suponer que la detección temprana del cáncer pulmonar podría resultar en avances mucho más significativos que todos los obtenibles con quimioterapia en la enfermedad tardía. Desafortunamente, por mucho tiempo no se había contado con técnicas efectivas o factibles para hacer de la detección temprana una realidad. Estudios con citología del esputo o radiografía simple de pecho no han podido demostrar una mejoría en la mortalidad.

        Más recientemente, con el desarrollo de nuevas tecnologías, ha resurgido el interes en encontrar un test de deteccion temprana. La tomografia computada helicoidal de bajas dosis y la evaluación de marcadores genéticos en el esputo son dos técnicas que ameritan un estudio cuidadoso. En estudios no randomizados, se descubre un número mayor de tumores en estadío temprano con tomografía computada helicoidal de baja dosis (prevalencia de 2.7%, con 87% de éstos en estadío I). Sin embargo, se centrales complica la ecuación riesgo/beneficio en estos pacientes debido a la detección de una gran cantidad de nódulos de etiología benigna (23% de los individuos) y a una relativamente baja proporción de tumores. Los estudios randomizados comparando tomografia computada helicoidal de baja dosis versus observación (iniciados recientemente), servirán para aclarar si esta técnica puede disminuir la mortalidad del cáncer pulmonar. Es muy probable que la tomografía deba ser acompañada con análisis de esputo para aumentar la detección de tumores de localización central. La perspectiva de descubrir más tumores en estadío temprano podría ser una cantera gigante de información con respecto a la genética molecular del desarrollo del cáncer pulmonar, y dar paso de esta forma a agentes capaces de ayudar en la prevención y tratamiento del cáncer de pulmón.


Manejo del Cáncer Pulmonar en Estadío Temprano

        La cirugía es el tratamiento de elección en pacientes con enfermedad de células no pequeñas en estadíos I y II (T1-T2/N0-1, T3/N0) mientras que la radiación y quimioterapia (combinadas) representan el tratamiento recomendado para enfermedad de celulas pequeñas (enfermedad limitada a un campo de irradiación).

Cirugía
        La función respiratoria en combinacion con la cuantificación de la función pulmonar diferencial (estudios con radioisótopos) han sido los principales criterios para evaluar la capacidad de tolerar la cirugía. La mayoría de los estudios coinciden en que el volumen respiratorio forzado durante el primer segundo (FEV1) es el parámetro más valioso. En ausencia de disfunción cardiovascular, los pacientes con un FEV1 de 70% o más del predicho no tienen contraindicaciones para una resección, incluyendo neumonectomía, mientras que los pacientes con un FEV1 de 35% o menor tienen un riesgo muy alto de complicaciones. También se observan altos riesgos de complicaciones en presencia de hipercapnia (PaCo2 > 45 mmHg) e hipoxemia (PaO2 < 50 mmHg). Otros factores a considerarse son el FEV1 predicho luego de la cirugía, y la tolerancia al ejercicio.
        Un algoritmo adecuado es el propuesto por Morice y colaboradores. Pacientes con un FEV1 ³ 70% y PCO2 < 45 mmHg pueden ir directamente a cirugía, mientras que pacientes con peores valores necesitan un estudio radioisotópico cuantitativo que prediga un FEV1 postquirúrgico de más de 33% y un PCO2 de menos de 45 mmHg. Se requerirán pruebas de ejercicio en pacientes que no cumplan estos criterios, con el objeto de permitir la cirugía en pacientes con un V02% (medida de consumo de oxígeno durante el ejercicio) de 50% o más. La lobectomía, cuando es posible, es el procedimiento de elección, ya que los procedimientos más limitados, como segmentectomía y resección en cuña en estudios randomizados han demostrato tener una tasa de recurrencia local inaceptable. Para pacientes en que la lobectomía no puede hacerse debido a función pulmonar marginal u otras comorbilidades, se debe investigar el rol de estas técnicas comparadas con la radioterapia.
        El uso de quimioterapia o radiación después de la cirugía en pacientes con márgenes libres de enfermedad no ha sido establecido convincentemente en terminos de mejoría de sobrevida, posiblemente debido a la imposibilidad de administrar dosis adecuadas de quimioterapia luego de la cirugía. No obstante, se ha demostrado una disminución en la tasa de recurrencia local para pacientes con ganglios linfáticos positivos durante la resección pulmonar.

Cáncer Pulmonar de Células Pequeñas, Estadío Limitado
        El estadío limitado es definido como la presencia de tumor confinado a un hemitórax y a ganglios linfáticos regionales, ademas de que el tumor pueda ser comprendido por un volumen razonable de irradiación. El volumen de tratamiento para pacientes con enfermedad pleural o adenopatías supraclaviculares contralaterales no es razonable, y por consiguiente estos pacientes no son considerados como estadío limitado.

        La eficacia de la radioterapia en estadío limitado fue establecida por un estudio randomizado que comparó radiación y cirugía en pacientes con enfermedad de celulas pequeñas que no habían desarrollado enfermedad extra-torácica. La sobrevida media fue de 28.5 semanas para cirugía, y 43 semanas para radiación. El perfil de toxicidad también fue más favorable con la radiación. Con la subsiguiente demostración de respuestas antitumorales inducidas por quimioterapia en otros estudios, la idea de combinar radiación y quimioterapia en pacientes con enfermedad confinada al tórax tenía sentido. El desarrollo de la combinación cisplatino/etopósido hizo de esta idea una realidad, ya que hizo mucho más limitada la toxicidad del tratamiento combinado.

Dos meta-análisis han examinado la importancia de la radiación en combinación con quimioterapia versus quimoterapia sola en pacientes con enfermedad limitada. Los estudios analizados variaron en secuencia y campo de irradiación. La mayoria usó radiación profiláctica cerebral en pacientes con respuesta completa. Como ambos meta-análisis evaluaron los mismos pacientes, se complementan en diseño. Los pacientes que recibieron radiación tuvieron una modesta mejoría en sobrevida a 3 años (14.3 % contra 8.9 %). Esta mejoría fue mayormente notable en pacientes menores de 55 años. Con respecto a qué tan pronto debe comenzarse la radiacion, un estudio del Instituto Nacional del Cáncer del Canadá, con etopósido/cisplatino concomitante con radiación administrada a diferentes tiempos demostró que un retraso de 12 semanas resultaba en un decremento de un 50% en la probabilidad de sobrevida a largo plazo (radiación iniciada en la tercera semana de tratamiento, 26% de sobrevida a 3 años; radiación iniciada en la semana 15, 19% de sobrevida a 3 años). Un meta-análisis recientemente publicado demostró que los pacientes en remisión completa que reciben irradiación cerebral profiláctica muestran mejor sobrevida a 3 años (20.7% vs 15.3%). Con la administración mas temprana de irradiación cranial (respecto de la iniciación de la quimioterapia) se observó un decremento en el riesgo de metástasis cerebrales.


Manejo del Cáncer Pulmonar Avanzado

Cáncer Pulmonar de Células Pequeñas Diseminado
        La quimioterapia en combinación ha sido la principal modalidad de tratamiento del carcinoma de células pequeñas diseminado. Un buen número de esquemas de quimioterapia han demostrado actividad aceptable. Ninguno ha sido ideal para todos los pacientes, pero para pacientes sin problemas renales, neurológicos o enfermedad cardiaca, gracias a su excelente índice terapéutico, la combinación de cisplatino y etopósido (EP) ha sido la más usada. En pacientes previamente tratados, EP produce tasas de respuestas objetivas de un 50% o más. Dos estudios recientes randomizaron pacientes a EP o a una combinacion de ciclofosfamida, doxorubicina, y vincristina (CAV), la cual es también comúnmente usada para el tratamiento del cáncer pulmonar de células pequeñas. Los pacientes que recibieron EP tuvieron una tasa de respuestas marginalmente mejor, y una sobrevida similar comparados con los pacientes que recibieron CAV. El esquema EP resultó en menos neutropenia e infecciones que el régimen CAV. El rando de respuestas objetivas en pacientes recibiendo EP es de 55 a 65%, y se ven respuestas completas en un 10 a 14 % de los casos. La sobrevida media es de 7 a 9 meses y el tiempo hasta progresión es de 4 a 5 meses.

        Los más excitantes agentes terapéuticos nuevos en esta enfermedad son los derivados de la planta Campoteca acuminata, los cuales tienen como blanco la enzima topoisomerasa I, formando complejos con esta enzima para luego producir roturas en el ADN, las cuales producen "colisiones fatales" del aparato replicativo de ADN en esas células. Un estudio reciente, publicado hasta ahora solamente en forma de resumen, randomizó pacientes a recibir EP o una combinación de cisplatino y el agente topo I interactivo irinotecan. Este estudio, el cual tenía por objetivo principal evaluar sobrevida, fue concluido tempranamente dado que se observó una diferencia estadísticamente significativa favoreciendo el brazo experimental irinotecan/cisplatino (IC). La tasa de respuestas en este estudio de 77 pacientes en cada brazo fue de 89% en el brazo IC (3% completas) y 67% (13% completas) en el brazo EP. La sobrevida a un año fue de un 60% en el brazo IC (sobrevida media 420 días) y de un 40% (sobrevida media 300 días) en el brazo EP. Como era de esperarse, hubo mayor mielosupresión en el brazo EP, pero más diarrea en el brazo IC. A pesar de la gran cantidad de respuestas que se ven en esta enfermedad, el pronóstico es bien ominoso, y deben evaluarse nuevas drogas y estrategias.


Cáncer Pulmonar de Células No Pequeñas Localmente Avanzado         Esta entidad comprende tumores marginalmente resecables (IIIA, T3/N1 o T1-3/N2) y tumores generalmente considerados irresecables (T4/N0-3, T1-3/N3). La nueva clasificación ya no incluye como III A a tumores T3/N0, los cuales tienen una sobrevida de 40% a 5 años con cirugía; estos tumores son ahora reclasificados como IIB y la cirugía debe figurar prominentemente en la ecuación de tratamiento para estos pacientes. El reto para los tumores IIIA y IIIB consiste en controlar el tumor localmente, evitando a la vez la diseminacion metastatica.

        Los primeros estudios realizados en este estadio dieron a conocer desafortunadamente que aún con técnicas modernas, la radiación sola muy raramente resulta en sobrevida a largo plazo, y que no es mejor que quimioterapia con una sola droga con actividad antitumoral marginal (vindesina). El fracaso de la radiación se debe principalmente al desarrollo de enfermedad metastásica extratorácica. El primer avance real provino de el diseño de quimioterapia de inducción seguida por radiación. Dos estudios grandes fueron instrumentales en este concepto. El primero, del grupo Cancer and Leukemia Group B (CALGB), randomizó pacientes con estadío III a recibir radiación sola (60 Grays en 6 semanas), o la misma radiación precedida por dos ciclos de cisplatino (100 mg/m2 dias 1 y 29) y vinblastina semanal (5 mg/m2/semana por 5 semanas). El estudio fue terminado tempranamente (155 pacientes) basado en una sobrevida media de 13.8 meses contra 9.7 meses favoreciendo el grupo recibiendo terapia combinada. La sobrevida a 3 años fue de un 26% para el grupo de quimio-radioterapia, y de un 13% para el grupo de radiación sola. El RTOG y el ECOG, otros grupos de investigacion en EEUU, decidieron unir fuerzas para confirmar estos resultados, randomizando 485 pacientes en estad{io III a recibir radiación standard, o bien a recibir el mismo esquema de quimioterapia y radiación del CALGB, o a recibir irradiación hiperfraccionada (más de una dosis diaria de radioterapia). La sobrevida media en el grupo que recibió la terapia combinada fue mejor (13.8 meses) comparada a radiación standard (11.4 meses) o hiperfraccionada (12.3 meses). La sobrevida a dos años fue de 32%, 19% y 24% respectivamente.

Las dos preguntas del momento son:
1.   puede el tratamiento con quimioterapia, o quimioterapia y radiación convertir tumores marginalmente resecables o no resecables en resecables y potencialmente curables?, y
2.   es mejor dar quimioterapia y radiación al mismo tiempo, en vez de terapia secuencial?.


        Tratando de contestar la primera pregunta, tres estudios han evaluado quimioterapia seguida de cirugía contra cirugía solamente en pacientes con estadío IIB (T3/N0) y IIIA (T1-3/N2). Los tres estudios fueron terminados tempranamente, demostrando mejor sobrevida media y sobrevida a 3 años para el grupo inducido con quimioterapia en los tres estudios. Otros investigadores han tratado de combinar quimioterapia y radiación seguidas de cirugía. La terapia con cisplatino (50 mg/m2 dias 1, 8, 29 y 36), etopósido (50 mg/m2/d, dias 1-5 y 29-33) concomitantemente con radiación (45 Grays) en 146 pacientes con estadío IIIA o IIIB resultó en una tasa de un 22% de respuestas patológicas completas en el grupo de 100 de estos pacientes que pudo ir a cirugía. La sobrevida media de estos pacientes fue de 13 y 16 meses para pacientes con IIIA y IIIB, respectivamente, y una sobrevida a 3 años de 26 y 24% respectivamente. Este estudio es provocativo, y de confirmarse en estudios randomizados podría cambiar nuestro enfoque en esta enfermedad. Es importante resaltar que dosis de radiación de mas de 45 Grays pueden resultar en un riesgo inaceptable de complicaciones quirúrgicas. El cirujano debe participar tempranamente (antes del tratamiento neoadjuvante) y deben llevarse a cabo evaluaciones rigurosas de función pulmonar antes y después del tratamiento neoadjuvante.

        Con respecto a la segunda pregunta, sería correcto suponer que, como en el carcinoma pulmonar de células pequeñas, en pacientes con enfermedad no resecable el tratamiento concomitante de radiación y quimioterapia, tendría:
1.   la ventaja de la radiosensibilización que la quimioterapia puede producir, ayudando al control local ejercido por la radiación, y al mismo tiempo, la quimioterapia podría tratar la enfermedad micrometastásica. Los primeros resultados de esta estrategia fueron anti-intuitivos, fallando en demostrar una ventaja en sobrevida para la terapia concomitante comparada con radiación solamente. Esto se debió mayormente a una mayor toxicidad para el tratamiento combinado. No obstante, por lo menos un estudio de terapia concomitante mostró la importancia del principio: 331 pacientes fueron randomizados a recibir o radiación dividida (3 semanas de descanso en el medio de 2 y 2 semanas de tratamiento - esquema "split") (dosis total 5.5 Grays), o la misma radiación con 30 mg/m2 de cisplatino semanal, o radiación y cisplatino diario (6 mg/m2). La sobrevida fue significativamente mejor en el grupo que recibió radiación y cisplatino diario (54% a 1 año, 26% a 2 años, y 16% a 3 años, comparada con 46%, 13% y 2%, respectivamente para el grupo recibiendo radiación solamente). La sobrevida en el grupo de cisplatino semanal fue intermedia (44%, 19% y 13%), no significativamente diferente de los otros grupos. Una fuerte crítica a este estudio, es la falta de irradiación continua (standard) en el grupo control.

        Más recientemente, una mejor prueba del concepto fue ofrecida por un grupo del Japón, evaluando 320 pacientes con estadío III. En el brazo de tratamiento concomitante, los pacientes recibieron cisplatino (80 mg/m2, días 1 y 29), vindesine (3 mg/m2, días 1, 8, 29, y 36), y mitomicina C (8 mg/m2, días 1 y 29). La radiación en este grupo de pacientes consistió en 2 Grays por fracción (200 rads) comenzando en el día 2, con tratamiento por 5 días a la semana, para un total de 14 fracciones seguidas de un descanso de 10 días, al cabo del cual se repitió la radiación. En el brazo secuencial, se dio la misma quimioterapia, pero la radiación fue iniciada una vez completada la quimioterapia, sin período de descanso. La tasa de respuestas fue mayor (84% vs 66%) en el brazo de terapia concomitante, y la sobrevida media (16.5 meses) fue mejor para terapia concomitante que para la terapia secuencial (13.3 meses). La sobrevida a 2, 3, 4, y 5 años fue mejor en el brazo concomitante (34.6%, 22.3%, 16.9%, y 15.8%, respectivamente) comparada con el brazo secuencial (27.4%, 14.7%, 10.1%, y 8.9%, respectivamente). Es de interés señalar que la esofagitis fue menos severa en el grupo recibiendo terapia concomitante, probablemente debido al período de descanso de la radiación.

        Un estudio bien provocativo, fue presentado en la reunión del American Society of Clinical Oncology del año pasado, ilustrando el concepto de alternar terapias de resistencia no cruzada. Estos investigadores estudiaron 71 pacientes con enfermedad estadío IIIB recibiendo cisplatino and etopósido concurrente con radiación, seguido por 3 ciclos de docetaxel. La sobrevida media fue de 20 meses, y la sobrevida a un año y 2 años fue de 73% y 47%, respectivamente. Estos resultados se compararon muy favorablemente con la experiencia histórica de este grupo para tratamiendo concomitante de radiación y cisplatino + etopósido, seguido de dos ciclos más de etopósido/cisplatino (sobrevida media 15 meses, y a 1 y 2 años 58% y 34% de los pacientes estaban vivos).

Tratamiento del Carcinoma de Células No Pequeñas, Enfermedad Metastásica
        La principal modalidad de tratamiento para enfermedad metastásica es quimioterapia, con pequeños roles para la cirugía (metástasis cerebral solitaria) y la radiación (paliación del dolor, compresion de vías aereas, y metástasis cerebrales). Lamentablemente, la quimioterapia no es curativa y la decisión de administrarla debe basarse en la probabilidad de prolongar la vida. El estado físico del paciente y su capacidad de llevar a cabo actividades del diario vivir deben siempre tenerse en cuenta, ya que hay pocos datos demostrando mejoría de la sobrevida en pacientes postrados en cama o debilitados como para estar en cama o sentados la mayor parte del dia. En general, estos pacientes sufren en vez de ser ayudados con la quimioterapia.
        Los primeros estudios mostrando mejoría en la sobrevida con administración de quimioterapia fueron ensayos clínicos de combinaciones en que el cisplatino estaba presente. En promedio, la quimioterapia basada en cisplatino prolonga la sobrevida media en unos 2 a 3 meses, pero la proporción de pacientes que están vivos a un año aumenta de un 10 a un 20-30%.

        El desarrollo de nuevos agentes ha permitido el surgimiento de nuevas opciones para estos pacientes, incluyendo tratamientos de segunda línea (y en algunos casos, tercera línea). Estos nuevos agentes incluyen, entre otros, agentes que interactuan con tubulina (vinorelbine, paclitaxel, docetaxel) análogos de nucleósidos (gemcitabina), antifolatos (edatrexate, MTA), inhibidores de topo I (irinotecan, topotecan), y con actividad preferencial contra células hipóxicas (tirapazamina). Estos agentes han producido una ligera mejoría en la sobrevida a un año ( alcanzando valores de 35% en promedio). Un estudio presentado recientemente resume muy bien el estado actual de la quimioterapia para enfermedad metastásica y IIIB (con derrame pleural). Se comparó tres combinaciones basadas en cisplatino y conteniendo drogas de tercera generación, versus un régimen de referencia de cisplatino (75 mg/m2, dia 1) y paclitaxel (175 mg/m2/24 horas) (TP). Los brazos experimentales fueron gemcitabina (1000 mg/m2 dia 1, 8, 15) y cisplatino (100 mg/m2 dia 1) (GP); docetaxel (75 mg/m2 dia 1) y cisplatino (75 mg/m2 dia 1) (DP); y paclitaxel (225 mg/m2 dia 1) y carboplatino (AUC de 6 dia 1) (TC). Se randomizó un total de 1207 pacientes. La toxicidad, la tasa de respuestas (rango 15-21%) y la sobrevida media (rango 7.4-8.2 meses) y a un año (rango 31-36 %) fueron similares en todos los grupos y el tiempo a la progresión ligeramente benefició al brazo GP (4.6 meses versus 3.1-3.6 meses en los otros grupos).

Perspectivas Futuras
        Obviamente, los resultados discutidos para ambas neoplasias - carcinoma de celulas pequeñas y no pequeñas - dejan mucho que desear. Muy probablemente, un mejor entendimiento de la biología molecular del desarrollo del cáncer pulmonar y el diseño de terapias enfocadas a estas anomalías administradas con o sin quimioterapia resultarán en beneficios mucho más palpables. Por consiguiente, deben seguirse con mucho interes los estudios wue están llevándose a cabo con nuevos agentes, entre otros, como Iressa (bloqueador del factor epidermoide de crecimiento) ISIS 3521 (bloqueador de la proteín-quinasa C alfa), factores antiangiogénicos (anti-VEGF, endostatina, angiostatina), bloqueadores de la proteína antiapoptótica bcl2, reemplazo de p53; inhibidores de prenilación de ras, inhibidores de ciclinas, C-225, inhibidores de la ciclo-oxigenasa-2, todas anomalías genéticas que han sido detectadas en carcinoma pulmonar. Estos agentes podrían tener un impacto en la evolución del cáncer pulmonar y más importante, prevenir o detener en estadío temprano las anormalidades destinadas a resultar en cáncer.

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