Quimioprevención del Cáncer: Pulmón y tracto aerodigestivo superior

Judith J. Smith, RN, y Dra. Eva Szabo (*)
Grupo de Investigación en Cáncer de Pulmón y Aerodigestivo superior
Division de Prevención del Cáncer
Instituto Nacional del Cáncer,
Rockville, Maryland, EEUU.


Introducción
        Las tasas de sobrevida para los cánceres de pulmón y cabeza y cuello no han mejorado apreciablemente, a pesar de importantes avances biomédicos en las últimas décadas. La exposición al humo de tabaco es responsable de aproximadamente 90% de todos los cánceres de pulmón y del tracto aerodigestivo alto, y sin embargo, las estrategias primarias de prevención, tales como programas para dejar de fumar, han mostrado un éxito limitado. Por lo tanto, el desarrollo de estrategias de intervención con el potencial de prevenir o detener la enfermedad en etapas preclínicas está ganando apoyo rápidamente en la comunidad científica..

        La quimioprevención del cáncer es el empleo de compuestos específicos, naturales o sintéticos, para revertir, suprimir, o impedir el proceso carcinogénico, previniendo subsiguientemente el desarrollo de cáncer invasor. A medida que se identifican agentes para su uso potencial en quimioprevención, éstos deben ser sometidos a rigurosas pruebas estandardizadas para determinar su seguridad, toxicidad y eficacia. Aunque este proceso es similar al sistema de ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer avanzado, hay muchas características de la investigación en quimioprevención que son diferentes y únicas.
        Por diseño, los ensayos clínicos de quimioprevención se realizan en individuos aparentemente sanos, en riesgo de desarrollar un tipo particular de cáncer. A medida que aumenta el riesgo (de contraer cáncer) en los individuos en la cohorte, el tamaño del estudio clínico necesario para alcanzar un adecuado poder estadístico disminuye. Sin embargo, para estudios de fase III con la incidencia de cáncer como punto de evaluación, a menudo son necesarias cohortes con de muchos miles de individuos. En vista de la buena salud general, la ausencia de enfermedad aguda que amenace la vida, y la necesidad de tratamiento a largo plazo en la población elegida, los agentes utilizados en quimioprevención deberían, por tanto, tener baja toxicidad y ser administrados fácilmente. En tanto que los puntos de evaluación de los ensayos en fase III deberían incluir incidencia de cáncer, recurrencia de cáncer, y desarrollo de segundos tumores primarios (STP), dependiendo de la población exacta en estudio, los estudios en fase II se focalizan en puntos de evaluación intermedios. El objetivo del análisis de puntos de evaluación intermedios es proveer sustitutos para (los criterios de) aparición de cáncer y mortalidad por cáncer, siempre que pueda probarse una correlación con estos últimos puntos de evaluación, considerados como "estándares dorados". Esto es análogo a usar la hipertensión como sustituto de la enfermedad cardiovascular. La validación de puntos de evaluación intermedios acortaría sustancialmente la duración de ensayos clínicos que actualmente duran, típicamente, 5-10 años o más cuando el punto de evaluación es la incidencia de cáncer.
        El Ensayo de Prevención del Cáncer de Mama (BCPT, Breast Cancer Prevention Trial) refleja las características únicas de un ensayo de quimioprevención bien diseñado. En este gran estudio de fase III, el Proyecto Nacional de Adyuvancia Quirúrgica en Mama y Colon (NSABP) reclutó más de 13.000 mujeres sanas, en riesgo aumentado de desarrollar cáncer de mama. Las participantes fueron asignadas al azar a recibir Tamoxifeno 20 mg diarios, o placebo, por un total de 5 años. El tamoxifeno fue elegido como el agente de intervención debido a una prolongada y bien documentada historia en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama, en donde redujo la incidencia de tumores en la mama contralateral con un perfil de toxicidad aceptable. El punto de evaluación final identificado fue la incidencia de cáncer de mama. Los resultados mostraron una reducción significativa en la incidencia de cánceres de mama invasivos y no invasivos (in situ) en la rama de intervención (tamoxifeno). Subsiguientemente, el tamoxifeno recibió la aprobación de la FDA en Octubre de 1998, para ser indicado para la reducción de la incidencia de cáncer de mama en mujeres en alto riesgo. Fue la primera droga autorizada por la FDA para ser utilizada en la reducción del riesgo de cáncer. Basado en los resultados del estudio BCTP, se desarrolló el Estudio de Tamoxifen y Raloxifeno (STAR), el cual está en curso. El estudio STAR incorporará 22.000 mujeres post-menopáusicas con riesgo aumentado de cáncer de mama, para determinar si la droga Raloxifeno (Evista, actualmente aprobada para la prevención de la osteoporosis) es tan efectiva como el tamoxifeno para reducir la probabilidad de desarrollar cáncer de mama.

Quimioprevención del Cáncer de Cabeza y Cuello        
        El tracto aerodigestivo alto es un modelo ideal para el estudio de la quimioprevención, por muchas razones. En el mismo es operativo el concepto de "cancerización de campo", que sugiere el daño genético a todo el "campo" epitelial debido a la exposición a carcinógenos, resultando en múltiples sitios de cáncer primario. También provee una lesión premaligna clínicamente evaluable (la leucoplaquia) que es fácilmente accesible para la toma de muestras.
        Los retinoides están entre los agentes mejor estudiados en los ensayos de quimioprevención de cáncer de cabeza y cuello. En particular, el ácido 13-cis-retinoico (13-cRA, o isotretinoína, comercialmente, Accutane en EEUU, y Roaccutan en la Argentina), ha mostrado alentadores resultados contra lesiones premalignas orales y segundos tumores. En un estudio llevado a cabo en el Centro de Cáncer M.D. Anderson, de la Universidad de Texas, 103 pacientes fueron asignados al azar a recibir 13-cRA, 50 a 100 mg por m² de superficie corporal, o placebo, diariamente por 12 meses. Los participantes habían sido previamente tratados por cáncer avanzado de cabeza y cuello y se hallaban libres de enfermedad al ingresar al estudio. Se comunicó toxicidad severa a altas dosis de 13-cRA. Luego de 32 meses de seguimiento, si bien los resultados no revelaron diferencia entre los dos grupos en términos de recaídas locales, regionales o a distancia, el grupo tratado con 13-cRA tuvo significativamente menos segundos tumores. A los 55 meses de seguimiento, los resultados continuaban siendo favorables. Basados en estos resultados, se halla en curso un estudio de bajas dosis de 13-cRA en tratamiento a largo plazo, para evaluar la prevención de segundos tumores en pacientes con cáncer de cabeza y cuello en estadíos más precoces, tratados con intención curativa.
        Un estudio similar fue llevado a cabo en la misma institución, evaluando esta vez la capacidad de 13-cRA y b-caroteno para causar regresión de la lesión premaligna, leucoplaquia. Un total de 70 pacientes con leucoplaquia oral recibió altas dosis de 13-cRA (1.5 mg/kg diariamente por 3 meses, en una etapa de inducción). En la segunda etapa del estudio, 59 participantes que experimentaron una respuesta o que tuvieron lesiones estables, fueron asignados al azar a terapia de mantenimiento, fuese con b-caroteno 30 mg diarios, o una baja dosis de 13-cRA (0.5 mg/kg) por nueve meses. La toxicidad vinculada al 13-cRA fue significativa en la etapa de inducción con altas dosis, pero leve enla etapa de mantenimiento con bajas dosis. La respuesta fue evaluada clínica- e histológicamente. Los resultados mostraron que las tasas de progresión en el grupo tratado con 13-cRA fueron significativamente inferiores a las del grupo tratado con b-caroteno.
        Los resultados del Estudio Europeo sobre Quimioprevención con Vitamina A y N-Acetilcisteína (Euroscan) fueron publicados recientemente. Este ensayo clínico fue diseñado para evaluar la eficacia de la vitamina A (retinil palmitato) y de la N-acetilcisteina (NAC) para reducir el desarrollo de segundos tumores en pacientes con estadíos precoces de cáncer de cabeza y cuello o de pulmón. El estudio incluyó 2592 individuos previamente tratados con intención curativa por cáncer de pulmón (40%) o de cabeza y cuello (60%). La mayoría eran (o habían sido) fumadores. Los participantes fueron asignados al azar a una de cuatro ramas de tratamiento, en un diseño factorial de 2 x 2, incluyendo retinil palmitato (vitamin A) 300,000 IU diarias por 1 año, seguido de retinil palmitato 150,000 IU diarias por el segundo año, o bien N-acetilcisteína 600 mg diarios por 2 años, o una combinación de ambos agentes, o ninguna intervención. El seguimiento mediano fue de 49 meses. Los resultados no mostraron beneficio con ninguno de los agentes individuales, ni con la combinación de ellos.

Quimioprevención del Cáncer de Pulmón
        En contraste con los ensayos en cáncer de cabeza y cuello, los estudios de quimioprevención del cáncer de pulmón presentan características especiales. El tejido pulmonar es de difícil acceso para tomar muestras para vitales componentes de investigación biológica y molecular en los ensayos clínicos. Además, la selección de agentes se hace más difícil por la presencia de un número de diferentes tipos celulares, histologías, y caminos biológicos de carcinogénesis en el pulmón Estos pueden ser factores contribuyentes a la actual falta de resultados positivos en los estudios de quimioprevención del cáncer de pulmón.
        A pesar de estudios epidemiológicos que muestran una menor incidencia de cáncer de pulmón en individuos que ingieren abundante fruta y verdura, dos ensayos de prevención primaria han mostrado resultados negativos o dañinos en fumadores que reciben b-caroteno. El Estudio de Prevención del Cáncer con Alfa-Tocoferol y Beta-Caroteno (ATBC) incorporó 29.200 fumadores varones, que fueron asignados al azar a una de cuatro ramas de tratamiento, usando un diseño factorial de 2x2. Las ramas incluyeron a-tocoferol 50 mg diarios, b-caroteno 20 mg por día, o la combinación de a-tocoferol + b-caroteno, o placebo. El seguimiento mediano fue de 6.1 años. Los resultados no mostraron reducción en la incidencia de cáncer de pulmón en el grupo tratado con a-tocoferol, y un incremento sorprendente en la incidencia de cáncer de pulmón y en la mortalidad total en las ramas con b-caroteno.
        Un segundo estudio basado en b-caroteno, el Ensayo de Eficacia de Caroteno y Retinol (CARET), también generó resultados negativos. CARET, un gran ensayo randomizado de b-caroteno y vitamina A como agentes preventivos, fue terminado 21 meses antes, luego que un análisis intermedio de los resultados reveló que los suplementos no proveían beneficio y que podrían estar causando daño. El estudio asignó al azar 14.254 hombres y mujeres, fumadores y ex-fumadores, y 4.060 individuos expuestos a asbesto, a una rama de intervención que recibió retinol 25,000 IU diarias + b-caroteno 30 mg/ d, o bien a una rama con placebo. Los resultados mostraron 28% más cánceres de pulmón y 17% más mortalidad global en la rama con b-caroteno.

        El Estudio de Salud de los Médicos (Physicians Health Study), otro ensayo basado en b-caroteno en una población de bajo riesgo, primariamente no fumadora, proveyó resultados neutros. El propósito del estudio fue evaluar la eficacia de la aspirina y del b-caroteno en la prevención de la enfermedad cardiovascular y del cáncer. El componente cardiovascular del estudio fue cerrado tempranamente, con significativas reducciones en la tasa de infarto de miocardio en el grupo tratado con aspirina. El estudio randomizó 22.071 médicos varones, 11% fumadores, y 39% ex-fumadores, a una de cuatro ramas de intervención, en un diseño factorial de 2x2. Las ramas incluían aspirina 325 mg, b-caroteno 50 mg, ambos agentes, o placebo solamente. Todos los agentes fueron administrados día por medio. Los resultados no mostraron beneficio o daño por la suplementación con b-caroteno en lo referente a la incidencia de cáncer, luego de 11 años de seguimiento.

        Dos grandes estudios adicionales que han analizado la quimioprevención del cáncer de pulmón incluyen: Euroscan, que enroló pacientes con cáncer de pulmón y de cabeza y cuello (presentado arriba), y un estudio de Intergrupo con bajas dosis de 13-cRA en pacientes con cáncer de pulmón en estadíos precoces, recientemente terminado. El estudio Euroscan se basó en los alentadores resultados comunicados por Pastorino y colaboradores en 1993, sugiriendo que la vitamina A podría disminuir los segundos tumores en pacientes con cáncer de pulmón estadío I. Sin embargo, en el gran estudio randomizado Euroscan, estos resultados no pudieron ser confirmados. El estudio del Intergrupo, con 13-cRA se basó en el éxito previo de este fármaco en la prevención de segundos tumores en pacientes con cáncer de cabeza y cuello, pero sin embargo utilizó dosis más bajas, más tolerables de 13-cRA. En este estudio, no se observó disminución de segundos tumores en pacientes con previo cáncer de pulmón.


Direcciones futuras

        A pesar de la falta de resultados positivos a la fecha en grandes estudios clínicos para la quimioprevención de c´nacer de pulmón y del tracto aerodigestivo superior, hay considerable entusiasmo para evaluar un número de nuevos agentes con un mecanismo definido: el celecoxib, un inhibidor selectivo de la enzima ciclooxigenasa-2 (COX-2), recibió aprobación de la FDA el pasado Deciembre, para disminuir la cantidad de pólipos en pacientes con poliposis adenomatosa familiar (FAP). Dado que la enzima inducible COX-2 es regulada en más en muchos tumores de pulmón y de cabeza y cuello y en sus lesiones premalignas, se está estudiando la actividad del celecoxib y otros agentes anti-inflamatorios, inhibidores de esta enzima. Los datos de un estudio de quimioprevención que utiliza selenio para prevenir cánceres de piel no-melanoma, mostraron una dramática reducción en cánceres de pulmón, colon y próstata en la población tratada. Hay planes para evaluar el selenio en pacientes con estadío I de cáncer de pulmón. Otros agentes con potencial actividad de quimioprevención demostrada en modelos animales incluye: esteroides, inhibidores de la lipo-oxigenasa, inhibidores de la farnesil-transferasa, y triterpenoides.
        En adición al desarrollo de nuevos agentes, también hay investigaciones sobre nuevas formas de entrega de estos fármacos al sitio relevante. La administración regionla de drogas, tal como el uso de aerosoles, ofrece considerable ventaja para maximizar la entrega de altas dosis al tejido blanco, en tanto que se minimiza la toxicidad sistémica. Se está estudiando enfoques similares utilizando buches para administrar drogas en ensayos sobre leucoplaquia oral.
        En una enfermedad como cáncer de pulmón, donde la sobrevida (a 5 años) permanece en un pobre 13% (en los EEUU) a pesar de importantes avances en conocimiento sobre la enfermedad, la necesidad de intervención antes que el cáncer se disemine es de fundamenteal importancia. El desarrollo de estrategias de intervención que puedan prevenir la progresión del cáncer hacia la incurabilidad representa una estrategia novedosa y prometedora para enfrentar un importante problema de salud a escala global.

(*) La Dra. Eva Szabo es oncóloga clínica, distinguida investigadora en el campo de la prevención del cáncer. Se desempeña en el Instituto Nacional del Cáncer de los EEUU. La Sra. Judith J. Smith es diplomada en Enfermería, y participa del equipo de investigación mencionado.
Contar con la contribución de ambas es un honor y un privilegio para la página del Equipo Interdisciplinario de Oncologia.