Tratamiento intermitente en el cáncer
prostático avanzado
Nota:
Esta
sección de la página Web del Equipo Interdisciplinario de Oncologia da la bienvenida a opiniones
profesionales fundamentadas, entendiendo que aportan visiones diferentes sobre
problemas complejos. Las opiniones vertidas en este artículo son
responsabilidad del autor, y no reflejan necesariamente la opinión oficial del
Equipo Interdisciplinario de Oncologia. Tampoco pueden ser interpretadas como una recomendación terapéutica
para un paciente individual, sino como un intercambio de opiniones entre
profesionales de la salud.
RESUMEN:
El tratamiento hormonal intermitente (TI), impresiona como una alternativa con
beneficios potenciales en relación a calidad de vida, postergación de la
hormonoresistencia, osteoporosis y ahorros al sistema de salud. No se han
reportado efectos negativos de esta estrategia terapéutica. La supresión
gonadal provocada por agentes agonistas
LH-RH es más duradera que lo supuesto habitualmente. Los niveles de
testosterona plasmática podrían ser utilizados para monitorear las
reinyecciones evitando la sobreadministración de estos medicamentos costosos.
Introducción:
El
tratamiento hormonal del cáncer avanzado de próstata ha sido utilizado con éxito
por mas de seis décadas. Sólo recientemente se comienza a estudiar el profundo
impacto que tiene esta terapéutica sobre la calidad de vida. El hecho de que el
recurso hormonal produce un efecto limitado en el tiempo y que inexorablemente
lleve a un estadío en donde el tumor ya no responde, a partir del cual ya no
tenemos mucho que ofrecer, complicaría la decisión de iniciar tratamiento
hormonal. Aun se debate si el bloqueo hormonal completo vs. monoterapia aumenta
la sobrevida. (1)
Convencionalmente
el tratamiento se aplica en forma ininterrumpida.
El
beneficio clínico se evidencia a corto plazo, con alivio del dolor,
obstrucciones ureterales, y un mejoramiento de los indicadores tumorales (PSA
centellogramas óseos, etc.). En otros pacientes la mejoría sólo se evidencia
en caída del PSA.
La
aparición de clones hormono-resistentes finalmente reactiva el fenómeno metastático.
Se han utilizado modelos animales con tumores prostáticos para estudiar el
comportamiento tumoral en ciclos de exposición intermitente a los andrógenos.
Sobre esta base se ha realizado un número creciente de estudios en humanos.
La
observación de que los agentes LH-RH producen una supresión prolongada y poco
predecible de testosterona es también motivo de numerosos estudios recientes
(2,3,4). Esto último lleva a la hipótesis que muchos estudios de aparente
intermitencia pueden en realidad no ser tales, sino que la supresión hormonal
sería permanente o muy prolongada, no permitiendo la reexposición tumoral a la
testosterona. Sería más apropiado denominar a estos estudios como Administración
Intermitente Hormonal,ya que Terapia Intermitente implica que el efecto terapéutico
cesa al detenerse la administración del medicamento, lo que en la práctica no
necesariamente ocurre (2,3).
Material
y Métodos:
Se
realizo una revisión crítica de artículos publicados, localizados a través
de la National Library of Medicine,
J.of Urology, Urology y el Cogreso 2000 de
la AUA.
Discusión:
El
concepto de T I, surge de experimentos realizados con modelos animales, donde se
estudia en tumores andrógeno dependientes (5,6) el comportamiento tumoral
cuando son expuestos en forma intermitente a ciclos de exposición y deprivación
de andrógenos y la capacidad de preservar la capacidad de reinducir apoptosis
(muerte celular programada), postergando la activación de oncogenes hormono-independientes
o la mutación de receptores que originalmente eran sensibles.
Rambeaud
(7) describe este fenómeno en ratones Shionogi, en los cuales tumores son
sometidos a la exposición alternada a ciclos de testosterona, prolonga la
respuesta hormonal en comparación con ratones cuyos tumores fueron expuestos en
forma continua a la supresión hormonal. Buhler
(8) usando un modelo de ratón (LuCaP) con carcinoma prostático humano no
observa diferencia en la sobrevida del grupo sometido a TI, pero nota capacidad
de ciclar PSA y no de volumen tumoral. Sato
(6) usando un modelo similar describe un resultado muy favorable en relación a
la postergación de la hormono resistencia, de una duración de respuesta
promedio de 26 días en el grupo que recibió tratamiento continuo, a 77 días
promedio en el grupo que recibió TI, hallazgos que han sido reproducidos por
otro investigador (8).
Akakura
(5) describe en un modelo de ratón Shionogi la reducción de tamaño de un
tumor al implantarse un tumor andrógeno dependiente en unos ratones intactos,
observó el crecimiento tumoral y describió la reducción de un 30% de masa
tumoral al castrarse el animal, luego transplanta este tumor a un animal intacto
y vuelve a repetirse el ciclo. La conversión a hormono resistencia es 3 veces más
larga que en los controles en aquellos animales en los que luego de implantarse
el tumor fueron castrados.
Es
aparente que las células neoplásicas desarrollan mecanismos adaptativos por la
activación de genes que permiten la continuación de síntesis de RNAm-PSA al
estar expuestas por un periodo prolongado a carencia de androgenos, manifestándose
clínicamente como progresión tumoral. La mayoría de los estudios en animales
demuestran una postergación de este proceso inexorable. Este fenómeno se
produciría cuando las células madre andrógeno dependientes han sido
eliminadas por ausencia de andrógenos. Si se exponen las células nuevamente a
andrógenos antes de que las células de estos clones hayan sido totalmente
eliminadas, se retardaría así la activación de los clones hormono
independientes.(9)
Además
del motivo estrictamente oncológico relacionado a prolongar la respuesta de
esta arma tan eficaz, un número creciente de investigadores llevan a cabo
estudios de TI con el objetivo de mitigar la alteración que ocasiona la supresión
hormonal en la calidad de vida de estos pacientes.
Kurek(10)
en un estuidio realizado con 47 pacientes,notó que en su serie los pacientes
lograban permanecer en la fase sin terapia por un tiempo medio de 26,6 meses,sin
notar progresion en ninguno de sus pacientes a la hormono-insensibilidad.Theyer(11)
describe en estudios de más de 5 ciclos se preservó la calidad de vida,con un
subgrupo que permanece sin terapia por un plazo de las de 48 meses.Higano(12) y
Goldenberg(13,14)reportó hallazgos similares.
Apatía,
pérdida de apetito sexual, depresión, disminución de la autoestima, etc. son
consecuencias inevitables de la terapia hormonal. La osteoporosis expone al
riesgo de fracturas patológicas, equiparable a la mujer postmenopáusica(15,16).
Estas complicaciones son elementos importantes en el debate terapia inicial vs.
tardía en el paciente con cáncer metastático, ya que la decisión de
postergar la terapia hormonal se hace para no deteriorar la calidad de vida de
un paciente con manifestación bioquímica de enfermedad avanzada pero aún no
sintomático. Este grupo de pacientes podría potencialmente beneficiarse al
intervenir terapéuticamente más temprano (1). Siendo teóricamente este grupo
en quienes el bloqueo androgénico completo prolongaría la sobrevida.
Ninguna
serie reporta resultados adversos tales como imposibilidad de obtener respuesta,
disminución del PSA al reiniciar terapia hormonal.
Los
estudios están diseñados en forma heterogénea, algunos administran el bloqueo
por un tiempo predeterminado, 3, 6, 12 meses, otros hasta hallar cifras de PSA
menores de 4, otros al definir un nadir, o bien hasta que el PSA es indetectable
(menos de 0.05) (9). La elección del valor de PSA para reiniciar terapia se ubica
entre valores de 10. El grupo de UCSF utiliza el 50% del valor de PSA al iniciar
terapia hormonal (17). Hay series en donde se mide testosterona sérica y en
otros, no. Muchos estudios carecen de información respecto a valores de
testosterona durante las fases con y sin LH-RH. Dicha información hubiese sido
valiosa ya hubiese determinado si lo que se denomina “terapia intermitente”,
implicando comportamiento del tumor frente a deprivación hormonal y a valores
crecientes de testosterona hasta su normalización, al cesar el bloqueo hormonal
o si en realidad es observar el bloqueo duradero inducido por los agonistas LH-RH
sobre el eje hipotálamo hipofisiario en el hombre anciano.
El
restablecimiento de la producción de testosterona al interrumpir el bloqueo es
muy variable e impredecible. Oefelin (2,3) reported in 1999 pacientes que luego de recibir LH-RH
depot (3 meses) y usando como parámetro el nivel de castración de menos de
0.02 la media de sus series presentaba un bloqueo de 6 meses, presentando síntomas
de hipogonadismo por una media de 13 meses.Crook(18),describe que en ciclos 1
y2,el 73% de sus pacientes recobraron niveles normales de testosterona a las 18
semanas
Algunas
series que reportan bloqueo que excede los 48 meses tras sólo haber recibido 3
meses de terapia, representan apoptosis general y completa o respuesta continua
a la deprivación hormonal debido a una parálisis hormonal inducida. Peterson
(19) estudió testículos de pacientes que habían recibido LHRH por tres meses
y los comparó con testículos de pacientes del mismo grupo etario y postuló
que seguido la administración de estos agentes, el bloqueo hormonal no sería a
expensas del eje hipotálamo hipofisiario exclusivamente.
Como
corolario se puede postular que aún deseando bloqueos permanentes la inyección
rutinaria mensual a ciegas, de agentes LHRH ,pudiese ser innecesaria, ya que un
numero importante de pacientes permanecerían con niveles de Testosterona de
castración muy prolongados. Probablemente monitoreando la testosterona previa a
cada inyección se pudiesen ahorrar
recursos que bien pueden ser utilizados en otras áreas carenciadas de los
sistemas de salud.
Probablemente
estudios prospectivos con control,proveerán información más concluyente con
respecto a esta modalidad terapéutica, que a la luz de los estudios analizados
cumplen con el precepto general de “Primun
non nocere”..