Tratamiento intermitente en el cáncer prostático avanzado

Escribe:  Dr. Roberto F. Labayen, urólogo
e-mail: labayen@ciudad.com.ar

Nota:  Esta sección de la página Web del Equipo Interdisciplinario de Oncologia da la bienvenida a opiniones profesionales fundamentadas, entendiendo que aportan visiones diferentes sobre problemas complejos. Las opiniones vertidas en este artículo son responsabilidad del autor, y no reflejan necesariamente la opinión oficial del Equipo Interdisciplinario de Oncologia. Tampoco pueden ser interpretadas como una recomendación terapéutica para un paciente individual, sino como un intercambio de opiniones entre profesionales de la salud.

Invitamos a dirigir sus comentarios sobre este artículo a:
cancerteam@fibertel.com.ar o bien directamente al autor.

RESUMEN: El tratamiento hormonal intermitente (TI), impresiona como una alternativa con beneficios potenciales en relación a calidad de vida, postergación de la hormonoresistencia, osteoporosis y ahorros al sistema de salud. No se han reportado efectos negativos de esta estrategia terapéutica. La supresión gonadal provocada por agentes  agonistas LH-RH es más duradera que lo supuesto habitualmente. Los niveles de testosterona plasmática podrían ser utilizados para monitorear las reinyecciones evitando la sobreadministración de estos medicamentos costosos.

Introducción:

El tratamiento hormonal del cáncer avanzado de próstata ha sido utilizado con éxito por mas de seis décadas. Sólo recientemente se comienza a estudiar el profundo impacto que tiene esta terapéutica sobre la calidad de vida. El hecho de que el recurso hormonal produce un efecto limitado en el tiempo y que inexorablemente lleve a un estadío en donde el tumor ya no responde, a partir del cual ya no tenemos mucho que ofrecer, complicaría la decisión de iniciar tratamiento hormonal. Aun se debate si el bloqueo hormonal completo vs. monoterapia aumenta la sobrevida. (1)

Convencionalmente el tratamiento se aplica en forma ininterrumpida.

El beneficio clínico se evidencia a corto plazo, con alivio del dolor, obstrucciones ureterales, y un mejoramiento de los indicadores tumorales (PSA centellogramas óseos, etc.). En otros pacientes la mejoría sólo se evidencia en caída del PSA.

La aparición de clones hormono-resistentes finalmente reactiva el fenómeno metastático. Se han utilizado modelos animales con tumores prostáticos para estudiar el comportamiento tumoral en ciclos de exposición intermitente a los andrógenos. Sobre esta base se ha realizado un número creciente de estudios en humanos.

La observación de que los agentes LH-RH producen una supresión prolongada y poco predecible de testosterona es también motivo de numerosos estudios recientes (2,3,4). Esto último lleva a la hipótesis que muchos estudios de aparente intermitencia pueden en realidad no ser tales, sino que la supresión hormonal sería permanente o muy prolongada, no permitiendo la reexposición tumoral a la testosterona. Sería más apropiado denominar a estos estudios como Administración Intermitente Hormonal,ya que Terapia Intermitente implica que el efecto terapéutico cesa al detenerse la administración del medicamento, lo que en la práctica no necesariamente ocurre (2,3).

Material y Métodos:

Se realizo una revisión crítica de artículos publicados, localizados a través de la National Library of Medicine, J.of Urology, Urology y el Cogreso 2000 de la AUA.

Discusión:

El concepto de T I, surge de experimentos realizados con modelos animales, donde se estudia en tumores andrógeno dependientes (5,6) el comportamiento tumoral cuando son expuestos en forma intermitente a ciclos de exposición y deprivación de andrógenos y la capacidad de preservar la capacidad de reinducir apoptosis (muerte celular programada), postergando la activación de oncogenes hormono-independientes o la mutación de receptores que originalmente eran sensibles.

Rambeaud (7) describe este fenómeno en ratones Shionogi, en los cuales tumores son sometidos a la exposición alternada a ciclos de testosterona, prolonga la respuesta hormonal en comparación con ratones cuyos tumores fueron expuestos en forma continua a la supresión hormonal. Buhler (8) usando un modelo de ratón (LuCaP) con carcinoma prostático humano no observa diferencia en la sobrevida del grupo sometido a TI, pero nota capacidad de ciclar PSA y no de volumen tumoral. Sato (6) usando un modelo similar describe un resultado muy favorable en relación a la postergación de la hormono resistencia, de una duración de respuesta promedio de 26 días en el grupo que recibió tratamiento continuo, a 77 días promedio en el grupo que recibió TI, hallazgos que han sido reproducidos por otro investigador (8).

Akakura (5) describe en un modelo de ratón Shionogi la reducción de tamaño de un tumor al implantarse un tumor andrógeno dependiente en unos ratones intactos, observó el crecimiento tumoral y describió la reducción de un 30% de masa tumoral al castrarse el animal, luego transplanta este tumor a un animal intacto y vuelve a repetirse el ciclo. La conversión a hormono resistencia es 3 veces más larga que en los controles en aquellos animales en los que luego de implantarse el tumor fueron castrados.

Es aparente que las células neoplásicas desarrollan mecanismos adaptativos por la activación de genes que permiten la continuación de síntesis de RNAm-PSA al estar expuestas por un periodo prolongado a carencia de androgenos, manifestándose clínicamente como progresión tumoral. La mayoría de los estudios en animales demuestran una postergación de este proceso inexorable. Este fenómeno se produciría cuando las células madre andrógeno dependientes han sido eliminadas por ausencia de andrógenos. Si se exponen las células nuevamente a andrógenos antes de que las células de estos clones hayan sido totalmente eliminadas, se retardaría así la activación de los clones hormono independientes.(9)

Además del motivo estrictamente oncológico relacionado a prolongar la respuesta de esta arma tan eficaz, un número creciente de investigadores llevan a cabo estudios de TI con el objetivo de mitigar la alteración que ocasiona la supresión hormonal en la calidad de vida de estos pacientes.

Kurek(10) en un estuidio realizado con 47 pacientes,notó que en su serie los pacientes lograban permanecer en la fase sin terapia por un tiempo medio de 26,6 meses,sin notar progresion en ninguno de sus pacientes a la hormono-insensibilidad.Theyer(11) describe en estudios de más de 5 ciclos se preservó la calidad de vida,con un subgrupo que permanece sin terapia por un plazo de las de 48 meses.Higano(12) y Goldenberg(13,14)reportó hallazgos similares.

Apatía, pérdida de apetito sexual, depresión, disminución de la autoestima, etc. son consecuencias inevitables de la terapia hormonal. La osteoporosis expone al riesgo de fracturas patológicas, equiparable a la mujer postmenopáusica(15,16). Estas complicaciones son elementos importantes en el debate terapia inicial vs. tardía en el paciente con cáncer metastático, ya que la decisión de postergar la terapia hormonal se hace para no deteriorar la calidad de vida de un paciente con manifestación bioquímica de enfermedad avanzada pero aún no sintomático. Este grupo de pacientes podría potencialmente beneficiarse al intervenir terapéuticamente más temprano (1). Siendo teóricamente este grupo en quienes el bloqueo androgénico completo prolongaría la sobrevida.

Ninguna serie reporta resultados adversos tales como imposibilidad de obtener respuesta, disminución del PSA al reiniciar terapia hormonal.

Los estudios están diseñados en forma heterogénea, algunos administran el bloqueo por un tiempo predeterminado, 3, 6, 12 meses, otros hasta hallar cifras de PSA menores de 4, otros al definir un nadir, o bien hasta que el PSA es indetectable (menos de 0.05) (9). La elección del valor de PSA para reiniciar terapia se ubica entre valores de 10. El grupo de UCSF utiliza el 50% del valor de PSA al iniciar terapia hormonal (17). Hay series en donde se mide testosterona sérica y en otros, no. Muchos estudios carecen de información respecto a valores de testosterona durante las fases con y sin LH-RH. Dicha información hubiese sido valiosa ya hubiese determinado si lo que se denomina “terapia intermitente”, implicando comportamiento del tumor frente a deprivación hormonal y a valores crecientes de testosterona hasta su normalización, al cesar el bloqueo hormonal o si en realidad es observar el bloqueo duradero inducido por los agonistas LH-RH sobre el eje hipotálamo hipofisiario en el hombre anciano.

El restablecimiento de la producción de testosterona al interrumpir el bloqueo es muy variable e impredecible. Oefelin (2,3) reported in 1999 pacientes que luego de recibir LH-RH depot (3 meses) y usando como parámetro el nivel de castración de menos de 0.02 la media de sus series presentaba un bloqueo de 6 meses, presentando síntomas de hipogonadismo por una media de 13 meses.Crook(18),describe que en ciclos 1 y2,el 73% de sus pacientes recobraron niveles normales de testosterona a las 18 semanas

 Algunas series que reportan bloqueo que excede los 48 meses tras sólo haber recibido 3 meses de terapia, representan apoptosis general y completa o respuesta continua a la deprivación hormonal debido a una parálisis hormonal inducida. Peterson (19) estudió testículos de pacientes que habían recibido LHRH por tres meses y los comparó con testículos de pacientes del mismo grupo etario y postuló que seguido la administración de estos agentes, el bloqueo hormonal no sería a expensas del eje hipotálamo hipofisiario exclusivamente.

Como corolario se puede postular que aún deseando bloqueos permanentes la inyección rutinaria mensual a ciegas, de agentes LHRH ,pudiese ser innecesaria, ya que un numero importante de pacientes permanecerían con niveles de Testosterona de castración muy prolongados. Probablemente monitoreando la testosterona previa a cada inyección se pudiesen  ahorrar recursos que bien pueden ser utilizados en otras áreas carenciadas de los sistemas de salud.

Probablemente estudios prospectivos con control,proveerán información más concluyente con respecto a esta modalidad terapéutica, que a la luz de los estudios analizados cumplen con el precepto general de “Primun non nocere”..

 

Bibliografia

  1. Laufer;M.,Denmeade,S.;Sinibaldi,V.;Cardicci,M;Eisenberger,M.:Complete androgen blockade for prostate cancer:What went wrong?.J.Urol.,164:3,2000
  2. Oefelin,M.G. Serum testosterone based LH-RH agonist redosing schedule for chronic androgen ablation,a phase I assesment;Urology,54:694,1999
  3. Oefelin,M.G.;Time to normalization of erum testosterone after 3 month LH-RH agonist administered in the neoadjuvant setting,implications of dosing schedule and neoadjuvant study considerationsJ.Urol,160:1685,1998
  4. Hall,M.;Fritzsch,R.;Sagalowsky,A.;Altens,A.;Petty,B:prospective determination of the hormonal response after cessation of LH-RH agonist,treatment in patients with prostatic cancer:Urology,53,898,1999
  5. Akakura,K;Bruchovsky,N;Goldenberg,S;Rennie.P;Buckley,A:Effects of intermettent androgen suppression on androgen-dependent tumors.Apoptosis and serum specific antigen,Cancer,71:2782,1993
  6. Sato.N.;Gleave,M;Bruchovsky,N;Rennie,P;Goldenberg,S;Lange,P;Sullivan,L:Intermittent androgen suppression delays progresion to androgen independent regulation of prostatic speficif antigen gene in the LNCaP prostatic tumor model,J.Steroid BichemMol.Biol,May,58:139,1996.
  7. Rambeaud,J.;Intermittent complete androgen blockade in metastatic prostatic cancer.Europ.urol,35Suppl.1:32,1999
  8. Gleave,M;Santo,N.;Rennie,P.;Bruchovsky,N;SulivanL:Hormonal regulation on intermittent hormonal therapy in the LNCaP model of human prostatic carcinoma,Prog.Urol.6(3);375,1996.
  9. Sciarra A.;Casale P.;Colella,D;Di Chiro C,Di Silverio,F.:Hormone-refractory prostate cancer?Antiandrogen withdrawal ant intermittent hormone therapy.Scand.J Urolo.Nephrol.;33:211,1999.
  10. Kurek,R;Renneberg,H;Lubben,G;kienle,E;Tunn,U:Intermittent complete androgen blockade in PSA relapse after radiacal prostatectomy and incidental prostate cancer.Europ.Urol.,35,suppl S1:27,1998.
  11. Theyer,G;Hamilton,G.:Current status of intermittent androgen supression in the treatment of prostate cancer,Urology;52:353.1998.
  12. Higano,C.;Ellis,W.;Russell,K.;Lange,P.:Intermittent androgen suppressin with leuprolide and flutamide for prostatic cancer;Urology,48:800,1996
  13. Goldenberg,S;Bruchovsky,N.;Gleave,M.Sullivan,L;Akakura,K.;Intermittent androgensuppression in the treatment of prostatic carcinoma;a preliminary report.Urology,45:839,1995.
  14. Goldenberg,S;Gleave,M.;Taylor,D.;Bruchovsky,N.;Clinical experience in the intermittent androgen supression in prostatic cancer,minimum 3 years follow-up.Mol.Urol,3:287,1999.
  15. Kiratti,J.;Srinivas,S.Perkash,I.Terris,M.;Progressive decrease in bone density over 10 years of androgen deprivation therapy in prostate cancer patients.J.Urol.163,Suppl.:260,2000.
  16. Preston,D.,Torrens,D.,Javier,H.,McLeod,D.;Bone mineral density changes in men receiving androgen deprivation for advanced prostate cancer.J.Urol.,163,Suppl.:262,2000.
  17. Chaudhary,U;Grossfeld,G.;Reese,D.;Small,E,Carroll,P.;Intermittent androgen deprivation(IAD)as treatment for localized and recurrent prostate cancer, J.Urol.163:292,2000.
  18. Crook,J.;Szumacher,E;Malone,S.Huan,S.;Segal,R.;Intermittent androgen suppression in the management of prostate cancer;Urology;53:530,1999.
  19. Peterson,F.hammar,M;Mathsen,K.;Hjertberg,H.;Varenhorst,E.;Influence of continuous luteinizing hormone-releasing hormone agonist therapy in steroidogenic enzymes in the human testis;Scand.J.Urol.nephrol.;21:267,1987