TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA Y CÁNCER

Dra. Susana B. Etchegoyen


INTRODUCCIÓN

        Se han identificado diversas condiciones clínicas que se asocian con aumento de la incidencia de episodio tromboembólico arterial y venoso.
        En el año l869 Trousseau describió el síndrome que lleva su nombre,dando cuenta de la elevada frecuencia de trombosis venosa refractaria a tratamiento, migratriz, y en ocasiones, de localización atípica; que presentaban pacientes con enfermedad neoplásica documentada.

        Los tumores que presentan mayor asociación con evento tromboembólico son: neoplasia de pulmón, de ovario,de SNC, de pancreas, de.estómago, y de próstata. Sin embargo deberíamos tener presente que en algún momento de su evolución todo paciente portador de enfermedad neoplásica puede presentar tromboembolismo como intercurrencia.

        La trombosis venosa profunda puede presentarse por otra parte, semanas o meses antes de que se detecte la neoplasia subyacente y esto nos lleva al dilema de valorar cual es su verdadero valor predictor de enfermedad oncológica.

        Estos eventos se caracterizan por ser refractarios al tratamiento con anticoagulantes orales, y requieren frecuentemente tratamiento contínuo con heparina.

        Algunos agentes citotóxicos utilizados en el tratamiento quimioterápico pueden alterar el sistema de la coagulación al producir trombocitopenia.

        Las complicaciones derivadas de este estado de hipercoagulabilidad ( tromboembolismo pulmonar, stroke,etc.) pueden resultar devastadoras.

FISIOPATOGENIA

        El cuadro puede describirse como una CID (coagulación intravascular diseminada), desencadenada y perpetuada a cronicidad por el tumor.
        Las tromboplastinas tisulares tumorales actúan como activadores tisulares del factor VII o como activadores directos del factor X.
        Esto explica que muchos de estos pacientes presenten laboratorio compatible con CID crónica (hipofibrinogenemia,aumento en el título de derivados de la degradación de fibrina/fibrinógeno y trombocitopenia).

DIAGNÓSTICO

        Examen físico:presenta sensibilidad y especificidad que raramente superan el 50 %.

        Los métodos complementarios de estudio pueden dividirse en invasivos y no invasivos,y estos últimos en indirectos o directos.

        Los métodos no invasivos indirectos no nos permiten conocer la anatomía del arbol venoso ni las características y localización del trombo.
        Es entre los métodos no invasivos directos donde encontramos herramientas de oro para el diagnóstico:el Eco Doppler y el VDI (Combinación de Doppler y ultrasonido modo b),que nos brindan una evaluación completa, anatómica y funcional del sistema venoso profundo.

        El método invasivo por excelencia es la flebografía ascendente. Si bien es el standard que se utiliza para comparar los otros métodos de diagnóstico, no resulta apropiado para pacientes en quienes queremos evitar intervenciones cruentas; ni es útil para screening en pacientes asintomáticos, que no presentan alteraciones hemodinámicas.

TRATAMIENTO

Tratamiento farmacológico del episodio trombótico agudo

        Objetivo:evitar la propagación del trombo y sus concecuencias.

AGENTES FARMACOLÓGICOS CLÁSICOS:
        La heparina standart administrada en infusión endovenosa contínua,bolo intravenoso intermitente, o por vía subcutánea a dosis ajustadas repetidas; es sin duda el fármaco más usado.
        Diferentes ensayos han mostrado que la infusión contínua permite alcanzar rápidamente los valores buscados de KPTT con menor riesgo de sangrado que el régimen que utiliza bolo intravenoso intermitente.(1)
        La infusión se inicia con un bolo IV de 5000 UI seguido de infusión a razón de 1000 UI/hora. La velocidad de infusión debe ajustarse cada 6 horas hasta alcanzar un KPTT de 1.5 a 2.5 veces el basal.del paciente.(1)
        Un meta-análisis realizado en l993 mostró que la heparina administrada por vía subcutánea siguiendo un régimen de ajuste de dosis es tan eficaz y segura como la infusión constante. La dosis inicial del régimen subcutáneo es de 250 UI/kg. y se ajusta cada 5 a 6 horas hasta obtener un KPTT de 1.5 a 2.5 veces el basal.(1)
        Cumplido el tercer día de tratamiento con heparina, se comienza tratamiento con warfarina a dosis crecientes hasta obtener un RIN de 2 a 3.y se suspende la infusión de heparina.

NUEVAS DROGAS:
        Las heparinas de bajo peso molecular se desarrollaron hacia fines de la década del 70,
        Se obtienen por fragmentación química o enzimática de la heparina standart.y contienen el pentasacárido requerido para unirse específicamente a la antitrombina III De esta unión resulta su actividad inhibitoria sobre los factores Xa y IIa; sin formar un complejo ternario como lo hace la heparina standart.
        Las heparinas con peso molecular inferior a 5400. son incapaces de unirse a la trombina y a la antitrombina-III
simultáneamente y por lo tanto incapaces de acelerar la inactivación de trombina por AT-III; pero concervan su capacidad de inactivar el factor Xa por AT-III.
        Si la comparamos por incidencia de sangrado con anticoagulantes orales, y heparina standart resultan mucho más seguras.
        Las heparinas de bajo peso no presentan unión a proteínas plasmáticas, células endoteliales, ni macrófagos .Su baja afinidad determina así una vida media más prolongada que la heparina standart.lo que posibilita su administración por vía subcutánea dos veces por día.
        Los ensayos que comparan su eficacia en el tratamiento y prevención de recurrencia en enfermedad tromboembólica muestran equivalencia cion respecto a la standart.
        La terapia trombolítica con Activador del plasminógeno recombinante tisular (rt-PA),ha demostrado por flebografía ser más efectiva que la heparina para reducir el tamaño del trombo y re-permeabilizar la luz vascular. Sin embargo la alta frecuencia de episodio hemorrágico consecutivo al uso de estos fármacos arroja una relación riesgo/beneficio desfavorable.

Tratamiento a largo plazo:


        Objetivo:evitar la recurrencia

        La duración del tratamiento recomendada es de tres a 6 meses, tanto para el régimen por via oral con anticoagulantes orales como para el régimen por vía subcutánea con heparina.
        Se ha demostrado que bajas dosis de heparina o anticoagulantes orales no previenen la recaida por lo que se deben utilizar dosis altas.
        El régimen de dosis para anticoagulantes orales prescribe dosis que llevan el RIN a valores que oscilan entre 2.5 y 4.9; con una incidencia de accidente hemorrágico superior al 20%
        Los ensayos clínicos han mostrado igual eficacia para heparinas de bajo peso que para anticoagulantes orales.para prevenir la recurrencia.

NUESTRA EXPERIENCIA:
        Tratamos pacientes con enfermedad neoplásica frecuentemente diseminada,con deterioro de la función hepática, poli-medicados, en tratamiento con drogas que presentan toxicidad medular.y renal entre otras;con quienes nos hemos
comprometido para ayudarlos a sostener la mejor calidad de vida posible.
        Los anticoagulantes orales, son drogas con un elevado índice de interacciones medicamentosas. Por otra parte los episodios trombóticos intercurrentes a enfermedad neoplásica no muestran respuesta satisfactoria a estos agentes.
        Debemos sumar a esto el alto riesgo de sangrado, y la necesidad de controles de laboratorio muy frecuentes, que afectan la calidad de vida de los pacientes.
        La heparina standart por vía subcutánea requiere dosis repetidas a lo largo del día; lo cual resulta altamente traumático para muchos pacientes.que terminan no cumpliendo con la posología indicada.
        Las heparinas de bajo peso son eficaces y seguras. Pueden administrarse dos veces por día, pero el principal obstáculo para implementar tratamiento lo constituye su elevado costo.

EPISODIO TROMBOEMBÓLICO-SU VALOR PREDICTOR DE ENFERMEDAD NEOPLÁSICA-

        Numerosos estudios han señalado la asociación presente entre Trombosis Venosa Profunda (TVP) y/Tromboembolismo de Pulmón (TEP) y el diagnóstico de enfermedad neoplásica.
        Al respecto revisamos un estudio randomizado realizado a nivel nacional en Dinamarca: la población estudiada fue una cohorte de pacientes con diagnóstico de TVP, o TEP registrado en el Registro Nacional de Pacientes danés. en el período comprendico entre los años 1977 y 1992.(2)
        La incidencia de cancer se estableció en base a los datos aportados por el Registro Nacional de Cancer danés.
        El numero esperado de casos de cancer se estimó de acuerdo a las tasas nacionales de incidencia calculadas según sexo, edad y por sitio.
        El episodio trombótico ( TVP o TEP), se definió como primario, en ausencia de cirugía( definición de cirugía de acuerdo al nomenclador danés de procedimientos) durante los 6 meses que precedieron al episodio.
        Se consideró en cambio secundario; si el paciente tenía diagnóstico de cancer o de embarazo , siendo excluído del ensayo.
        Las subcohortes fueron definidas:-a) por edad de ingreso ( 3 grupos/ de edad inferior a 60 años; edad entre 60 y 74 años y edad superior a 74 años/ respectivamente);-B) según el episodio fuera recurrente o no.(La recurrencia se definió como dos o más episodios de TVP o TEP separados al menos por tres meses).
        Cada paciente incluído en el estudio fue seguido por un año, calculado desde el día de ingreso con diagnóstico de TVP o TEP.
        Se incluyeron 15.948 pacientes con diagnóstico de TEP y 11.305 con diagnóstico de TVP.Cada cohorte con similar proporción de varones y mujeres.
        Combinando ambas cohortes la distribución por edad en el momento del episodio tromboembólico fue:-33% para la población menor de 60 años.-37% para la población comprendida entre 60 y 74 años y -30% para la que presentaba edad superior a 74 años.
        El riesgo para ambas cohortes (TEP/TVP) fue tres veces el esperado, durante los primeros 6 meses de seguimiento.; cayendo luego casi al nivel esperado, a los 12 meses posteriores al evento.
        El riesgo de diagnóstico de neoplasia calculado fue de 2.2 para la cohorte con TEP y de 2.3 para la cohorte con TVP. Para ambas cohortes se detectó fuerte asociación con ciertos tipos de cancer en particular ( cancer de pancreas, primitivo de hígado, cancer de ovario, y neoplasia de cerebro); en cambio no se detectó ninguna asociación con otros( cancer de mama, de vejiga, de recto y melanoma).
        Se diagnosticaron durante el primer año de seguimiento 560 casos de cancer. En el 17% de los casos no se obtuvo información en cuanto a la extensión de la enfermedad al realizarse el diagnóstico.
        De los 465 casos restantes, el 40% presentó diseminación sistémica con metástasis a distancia, el 25% mostró enfermedad con diseminación regional y el 36% no presentó diseminación.
        En el seguimiento prolongado; más allá del primer año, si bien la incidencia de cáncer mostró leve aumento, este no resultó significativo.
        No se hallaron diferencias significativas entre fumadores y no fumadores.
        En la sub-cohorte con episodios de TVP o TEP recurrente, el riesgo de enfermedad neoplásica fue de 3.2 durante el primer año y de 1.3 superado este período.
        En la sub-cohorte que presentaba un solo episodio de TVP o TEP el riesgo fue de 2.2 para el primer año y de 1.1 más allá de este período.
        El riesgo calculado aumentó para ambas sub-cohortes, cuando la edad de presentación del primer episodio fue menor.

CONCLUSIONES:El aumento del riesgo calculado para diagnóstico de enfermedad neoplásica consecutivo a episodio trombótico fue similar al de estudios previos.
        Este aumento del riesgo presentó asociación consistente entre episodio trombótico y diagnóstico consecutivo de cancer de pancreas, de ovario, de cerebro y neoplasia primitiva de hígado.
        La caída manifiesta del cociente de incidencia, luego de los 6 primeros meses de seguimiento sugirió fuertemente, que el episodio trombótico fue consecuencia y no causa de enfermedad neoplásica subyacente.
        El aumento del riesgo calculado fue notoriamente mayor para la cohorte con episodios recurrentes y para la población menor de 60 años en el momento de presentación del primer episodio.

COMENTARIOS:
        Si bien es evidente que el riesgo de enfermedad neoplásica subyacente, se halla consistentemente aumentado en pacientes con episodios de TVP y TEP; en un número importante de pacientes, no queda claro si un diagnóstico más temprano ( 6 a 12 meses), cambiaría la evolución de la enfermedad neoplásica.
Por ejemplo: en el hepatocarcinoma y en el carcinoma de pancreas, la detección temprana no varía el pronóstico.
        Por otra parte el 40% de los pacientes con diagnóstico de cancer en este estudio presentaban enfermedad diseminada, en el momento del diagnóstico ( en oposición a el 29 % del control de población histórico estratificado por sexo, edad, con igual tipo de cancer).
        Si a estas consideraciones sumamos el stress y el disconfort psíquico que conlleva para el paciente, someterse a un screening exhaustivo, queda claro que debemos ser cuidadosos.
        No hay evidencia suficiente para recomendar screening en todo paciente que presente patología tromboembólica, en tanto las relaciónes riesgo/beneficio y costo/beneficio; queden firmemente establecidas.
        El interrogatorio cuidadoso y el seguimiento clínico exhaustivo seguramente nos brindarán datos que ameriten profundizar la búsqueda.
        Tampoco podemos pasar por alto que el 40 % de los casos de cancer diagnosticados consecutivamente a episodio tromboembólico no presentaron metástasis en el momento del diagnóstico. Por lo tanto se justifica un screening limitado que incluya métodos de estudio complementarios no invasivos, como ecografía pelviana en pacientes de sexo femenino , y ecografía abdominal en la población afectada por enfermedad tromboembólica.

BIBLIOGRAFÍA:
1-Merli Geno M.D. Old and new agents in the treatment of tromboembolic disease.Hem/Onc Annals. 1993;1;2:113-122.
2-Sorensen H. Dr.Med.Sci., Mellemkjaer L. Ph.D., Steffensen F. M.D.,Olsen J. Dr.Med.Sci., y Nielsen G. M.D. The risk of a diagnosis of cancer after primary deep venous thrombosis or pulmonary embolism The New England Journal of Medicine 1998; 338;l7:1169-73.