Declaración de la Reunión de Consenso de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) de los EEUU

Tratamiento adyuvante del cáncer de mama

Noviembre 1 – 3, 2000.  Bethesda, Maryland, EEUU

(Nota: En la sección Lecturas de la página Web del CáncerTeam (http://Equipo Interdisciplinario de Oncologia.tripod.com), se presenta una discusión y resumen de este documento, en lenguaje no técnico).

 Cada año, más de 180.000 mujeres en los EEUU reciben un diagnóstico de cáncer de mama, el tipo más común de cáncer en este país (excluido el cáncer de piel). Si las tasas de cáncer de mama permanecen constantes, una mujer tiene una probabilidad de uno en diez de contraer cáncer de mama.

Debido a la continua investigación en nuevos tratamientos, las mujeres con cáncer de mama tienen más opciones de tratamiento, y una mejor posibilidad de sobrevida a largo plazo que nunca antes. El tratamiento primario del cáncer de mama localizado es la cirugía conservadora de la mama y radiación o la mastectomía, con o sin reconstrucción de la mama. Las terapias adyuvantes sistémicas, que son diseñadas para erradicar depósitos microscópicos de células malignas que pueden haberse diseminado o generado metástasis a partir del cáncer de mama primario, han demostrado aumentar la probabilidad de sobrevida a largo plazo de la mujer.

Las terapias adyuvantes sistémicas incluyen quimioterapia (drogas anticáncer) y terapia hormonal. Además de estas terapias sistémicas, se utiliza la radioterapia en casos seleccionados, como tratamiento adyuvante local, para destruir las células de cáncer de mama que permanecen en la pared torácica o en los ganglios regionales luego de la mastectomía. 

El rápido ritmo de descubrimientos en esta área continúa expandiendo desde la cual se pueden tomar decisiones informadas de tratamiento. El propósito de esta conferencia fue establecer un consenso para el uso de terapia adyuvante para cáncer de mama, y comunicar ese consenso a los médicos, pacientes y al público en general. Luego de leer la literatura relevante, y de participar de un día y medio de presentaciones y discusiones, un panel de consenso independiente, no-Federal, sopesó las evidencias científicas y redactó una declaración que fue presentada a la audiencia de la conferencia en el tercer día. La declaración del panel de desarrollo de consenso analizó las siguientes preguntas clave: 

1. Qué factores debieran ser utilizados para seleccionar terapia adyuvante sistémica?

2. Para qué pacientes debiera recomendarse terapia adyuvante hormonal?

3. Para qué pacientes debiera recomendarse quimioterapia adyuvante? Qué agentes deberían utilizarse, y en qué dosis y esquema?

4. Para qué pacientes debería recomendarse radioterapia post-mastectomía?

5. Cómo se ponderan los efectos adversos y los temas de calidad de vida en la toma de decisión individual sobre terapia adyuvante?

6. Cuáles son las nuevas direcciones de investigación prometedoras sobre la terapia adyuvante?

Esta conferencia fue sufragada por el Instituto Nacional del Cáncer y la Oficina de Aplicaciones Médicas de la Investigación. Los co-sponsors incluyen el Instituto Nacional de Investigación en Enfermería y la Oficina de Investigación en la Salud de la Mujer, de los Institutos Nacionales de la Salud.

1.  Qué factores debieran ser utilizados para seleccionar la terapia adyuvante sistémica?

La selección de la terapia adyuvante sistémica se basa en factores pronósticos y predictivos. Los factores pronósticos son determinaciones disponibles al momento del diagnóstico o de la cirugía que, en ausencia de terapia adyuvante se asocian con una tasa de recurrencia, muerte u otro resultado clínico. Los factores predictivos son determinaciones asociadas con el grado de respuesta a una terapia específica. Por ejemplo, la demostración de receptores hormonales en células tumorales predice la respuesta a la terapia hormonal. Cualquier factor tiene la potencialidad de ser tanto pronóstico como predictivo, y la importancia de un factor depende tanto del resultado clínico como del método de comparación de tratamiento.

Los factores pronósticos y predictivos caen en tres categorías: características de la paciente que son independientes de la enfermedad (como la edad); características de la enfermedad (tales como el tamaño del tumor y el tipo histológico) y marcadores biológicos (parámetros medibles en células, tejidos o fluidos), tales como el status de receptores hormonales, receptores a progesterona, e indicadores de recambio celular. Los factores pronósticos y predictivos aceptados incluyen la edad, el tamaño del tumor, el estado de los ganglios axilares, el tipo histológico, el grado histológico estandardizado y el status de receptores hormonales.

La edad mediana al diagnóstico de cáncer de mama está entre 60 y 65 años. Algunas mujeres más jóvenes (particularmente aquellas de menos de 35 años) tienen una forma más agresiva de la enfermedad, caracterizada por tumores más grandes y de más alto grado, con invasión vascular. Las mujeres añosas (de más de 70 años) con cáncer de mama, a menudo tienen proteína del receptor hormonal en su tejido maligno, sugiriendo un patrón tumoral más indolente, y una alta probabilidad de respuesta a la terapia hormonal.

La raza parece ser un factor pronóstico pero no predictivo. En contraste con las mujeres blancas, las pacientes negras con cáncer de mama son frecuentemente más jóvenes, a menudo tienen tumores más grandes al diagnóstico, y en un menor porcentaje exhiben receptores hormonales en su tejido tumoral. Estos factores contribuyen a un peor pronóstico. En casos de similar presentación clínica, sin embargo, el tratamiento adyuvante confiere similares beneficios a mujeres blancas y negras. Se necesita investigación sobre los riesgos y beneficios del tratamiento adyuvante en mujeres de las razas hispánica, asiática, y aborígenes.

Las nuevas tecnologías, tales como la proteómica y los “microarrays” de expresión tisular presentan un potencial muy estimulante, pero su integración en la práctica clínica dependerá del apropiado diseño y análisis de las investigaciones clínicas. Lo mismo es cierto para la sobre-expresión de her-2/neu, el status de p53, la evidencia histológica de invasión vascular, y los parámetros cuantitativos de angiogénesis.Estos han sido extensamente estudiados, clínica y biológicamente, pero no tienen un rol establecido en el manejo de las pacientes. Por ejemplo, aunque la sobre-expresión/amplificación de her2/neu se asocia con un resultado adverso en pacientes con ganglios positivos y puede predecir la respuesta terapéutica, los métodos de laboratorio y la comunicación de los resultados requieren estandarización, antes de poder establecer su performance predictiva. 

El desarrollo de métodos inmunohistoquímicos y moleculares para identificar células malignas ocultas (micrometástasis) en ganglios axilares histológicamente libres de tumor, o en médula ósea, ha planteado la cuestión sobre si tales hallazgos debieran alterar el estadío clínico y pasar a ser una indicación ulterior de terapia adyuvante sistémica. Al presente, la significación clínica de estos hallazgos permanece incierta, y requieren evaluación en estudios clínicos prospectivos antes de afectar directamente el manejo de las pacientes. 

Es esencial que el valor de los factores predictivos y pronósticos sea evaluado en estudios clínicos bien diseñados que se basen en protocolos estandardizados y tengan suficiente poder estadístico. Debido a que tales estándares son alcanzados infrecuentemente, muy pocos nuevos factores predictivos o pronósticos han sido validados en los últimos 10 años, y el progreso futuro dependerá de la mayor atención a estos estándares. Los estudios piloto prometedores debrían ser seguidos por una fase de validación, durante la cual se evalúan los métodos de análisis alternativo del marcador biológico, en una comparación directa, y se estudia el valor pronóstico/predictivo. Debido a que ningún estudio aislado tendrá suficiente poder para evaluar apropiadamente el poder predictivo, los resultados de estos ensayos deberán combinarse.

2. Para qué pacientes debería recomendarse la terapia adyuvante hormonal?

 La decisión sobre recomendar o no terapia adyuvante hormonal debería basarse en la presencia de receptores hormonales, evaluados por inmunomarcación del tejido maligno mamario. Si el tejido disponible es insuficiente para determinar el status de receptores hormonales, debería ser considerado positivo, particularmente en mujeres postmenopáusicas. El pequeño subgrupo de mujeres cuyos tumores carecen de proteína del receptor hormonal, pero continenen receptor a la progesterona, también parece beneficiarse de la hormonoterapia. La presencia o ausencia de sobreexpresión de HER2/neu no debería influir en la decisión de recomendar hormonoterapia.

 El objetivo de la hormonoterapia es evitar que las células de cáncer de mama reciban estimulación por el estrógeno. Tal estímulo ocurre primariamente en tumores que contienen la proteína del receptor hormonal. La deprivación de estrógeno puede ser alcanzada por: a) bloqueo del receptor mediante el uso de drogas, tales como el tamoxifeno; b) supresión de la síntesis de estrógeno a través de la administración de inhibidores de aromatasa (por ej. anastrozole) en mujeres postmenopausicas o agonistas LHRH (por ej. goserelina) en mujeres premenopáusicas, o c) destrucción de los ovarios mediante cirugía o radioterapia externa. La administración de quimioterapia citotóxica puede lograr este mismo efecto indirectamente, dañando las células que producen estrógenos en los ovarios. 

La terapia adyuvante hormonal debería ser recomendada a las mujeres cuyos tumores mamarios contienen receptores hormonales, independientemente de la edad, status menopáusico, compromiso de ganglios axilares, o tamaño tumoral. En tanto que la probabilidad de beneficio correlaciona con la cantidad de proteína del receptor hormonal en las células tumorales, las pacientes con cualquier valor de receptor hormonal en sus células tumorales pueden aún beneficiarse de la hormonotrerapia. Tal tratamiento ha llevado a sustanciales reducciones en la posibilidad de recurrencia tumoral, segundo cáncer primario de la mama, y muerte, persistiendo por al menos 15 años de seguimiento. Las posibles excepciones a esta recomendación incluyen las mujeres premenopáusicas con tumores de menos de 10 mm de tamaño que desean evitar los síntomas de deprivación estrogénica, o las mujeres añopsas con tumores de similar tamaño que han tenido antecedentes de episodios de tromboembolismo venoso. 

El tamoxifeno es la forma más comúnmente usada de terapia hormonal. Los estudios randomizados y un meta-análisis han mostrado que 5 años de tamoxifeno son superiores a 1 o 2 años de tal tratamiento. Actualmente, no hay datos convincentes que justifiquen el uso del tamoxifeno por más de 5 años, fuera del contexto de un ensayo clínico. Si bien el tamoxifeno se ha asociado con un leve pero definido incremento del riesgo de cáncer de endometrio y tromboembolismo venoso, el beneficio del tratamiento con tamoxifeno largamente sobrepasa a sus riesgos en la mayoría de las mujeres. Ni la ecografía transvaginal ni las biopsias endometriales están indicadas como maniobras de screening de cáncer de endometrio en mujeres asintomáticas que reciben tamoxifeno. El tamoxifeno puede ser combinado con poli-quimioterapia, particularmente en mujeres premenopáusicas; tales combinaciones pueden reducir aún más el riesgo de recaída. No hay datos para apoyar el uso de raloxifeno o inhibidores de aromatasa como terapia adyuvante hormonal en este momento. 

Para las mujeres premenopáusicas receptor-positivas, las estrategias alternativas de hormonoterapia – que se usan mucho menos frecuentemente en los Estados Unidos – incluyen ablación ovárica mediante cirugía, radioterapia ovárica, o supresión química de la función ovárica. La ablación ovárica parece producir un beneficio similar al de algunos regímenes de quimioterapia. La combinación de ablación ovárica con quimioterapia no ha mostrado proveer una ventaja adicional hasta la fecha. El valor de combinar terapias hormonales no ha sido adecuadamente explorado.

La hormonoterapia adyuvante no debería ser recomendada a mujeres cuyos cánceres de mama no expresan la proteína del receptor. Los ensayos clínicos randomizados no han mostrado aún que tal tratamiento reduzca sustancialmente la posibilidad de recurrencia o, en el caso del tamoxifeno, que disminuya la posibilidad de cáncer de mama contralateral.

3.  Para qué pacientes debería recomendarse quimioterapia? Qué agentes deberían usarse, y en qué dosis o esquema?

 En la última década, han emergido datos que definen más claramente las subpoblaciones de mujeres con cáncer de mama localizado, para las cuales está indicada la quimioterapia como un componente standard del tratamiento. La quimioterapia ha mostrado mejorar sustancialmente la sobrevida a largo plazo, la sobrevida libre de recaída, y la sobrevida global, tanto en mujeres premenopáusicas como en mujeres postmenopáusicas hasta la edad de 70 años, con ganglios positivos o negativos.

 Los ensayos clínicos randomizados han intentado definir los regímenes óptimos de quimioterapia, las dosis y esquemas en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama. Estos estudios, junto con los resultados del análisis global, permiten llegar a un número de conclusiones.

La administración de poli-quimioterapia (> 2 agentes) es superior a un agente único. Cuatro a seis ciclos de tratamiento (3 a 6 meses) parecen proveer beneficio óptimo, en tanto que la administrción de ciclos adicionales agrega toxicidad sin mejorar sustancialmente el resultado global. Sin embargo, faltan datos definitivos sobre tratamiento más prolongado, y se necesita futura investigación para analizar directamente este punto clínicamente relevante.

 Las antraciclinas (tales como la doxorubicina y la epirucibina) han sido usadas como componentes de la poli-quimioterapia adyuvante para cáncer de mama. Los datos disponibles indican que los regímenes de quimioterapia adyuvante que incluyen una antraciclina resultan en una pequeña pero estadísticamente significativa mejoría en la sobrevida, comparado con los programas que no contienen antraciclinas. No hay evidencia de cardiotoxicidad excesiva en mujeres sin enfermedad cardíaca preexistente, tratadas con antraciclinas a las dosis acumulativas utilizadas en los programas adyuvantes estándar. El la práctica clínica, la decisión de usar una antraciclina en un paciente individual debería tener en cuenta los potenciales beneficios en sobrevida versus la preocupación específica sobre la toxicidad adicional.

Los ensayos randomizados han demostrado un efecto umbral respecto de la dosis para dos de los más activos agentes quimioterápicos, doxorubicina (A) y ciclofosfamida (C). Estas dos drogas son frecuentemente administradas conjuntamente (AC) y parecen resultar en una sobrevida comparable, sea dadas preoperatoriamente o postoperatoriamente. Sin embargo, AC no ha sido comparada con ciclofosfamida/doxorubicina/fluorouracilo (CAF) o ciclofosfamida/epirubicina/fluorouracilo (CEF) . Se necesitan estudios futuros para definir el uso óptimo de la terapia basada en antraciclinas.

Actualmente no hay evidencia convincente para demostrar que los regímenes de tratamiento con mayor intensidad de dosis (por ej. quimioterapia con altas dosis y soporte con células stem periféricas) brinden mejores resultados, comparados con la administración de poli-quimioterapia a dosis estándar. Tales estrategias de soporte con células stem no debería ser ofrecida fuera del contexto de un ensayo clínico randomizado.

 Los taxanos (docetaxel, paclitaxel) han demostrado recientemente que están entre los agentes más activos en el tratamiento del cáncer de mama metastásico. Como resultado, varios estudios han explorado la utilidad clínica de agregar estas drogas a los programas de tratamiento estándar con doxorubicina/ciclofosfamida en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama localizado, con ganglios positivos. Si bien un número de esos ensayos ha completado la incorporación de pacientes y otros están aún en curso, los datos actualmente disponibles no son concluyentes, y no permiten recomendaciones definitivas con referencia al impacto de los taxanos en la sobrevida global o en la sobrevida libre de recaída. No hay evidencia para apoyar el uso de taxanos en cáncer de mama con ganglios negativos, fuera del marco de un ensayo clínico.

 Los datos disponibles demuestran que la quimioterapia y el tamoxifeno son aditivos en el impacto sobre la sobrevida, cuando se los emplea en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama. Por lo tanto, la mayoría de los pacientes con tumores receptor-positivos que reciben quimioterapia deberían recibir tamoxifeno.

 Al presente, no hay datos convincentes para apoyar el uso de ningún factor biológico para seleccionar un régimen de quimioterapia adyuvante específico en cáncer de mama. Se necesitan futuros estudios prospectivos para determinar si tales factores en un paciente individual (por ej. la sobre-expresión de HER-2/neu) debería influir la selección de quimioterapia adyuvante.

 A pesar del impacto favorable de la quimioterapia adyuvante en la sobrevida a largo plazo en cáncer de mama, es importante determinar si hay poblaciones específicas de pacientes para las cuales es razonable evitar la administración de quimioterapia. Desafortunadamente, hay muy poca información disponible para responder a esta importante pregunta. Sobre la base de los datos disponibles, es práctica aceptada ofrecer quimioterapia a la mayoría de las mujeres con cánceres de mama mayores que 1 cm de diámetro (tanto con ganglios positivos como negativos). Para mujeres con cánceres con ganglios negativos, de menos de 1 cm de diámetro, la decisión de considerar quimioterapia debería ser individualizada.

 Similarmente, en pacientes con cánceres de mama pequeños, con ganglios negativos y subtipos histológicos favorables, tales como tubular y mucinoso, los datos retrospectivos muestran sobrevida a largo plazo luego de tratamiento primario, sin la necesidad de quimioterapia adyuvante.

 Hay datos limitados para definir el uso óptimo de quimioterapia adyuvante para las mujeres de más de 70 años de edad. Es probable que haya un beneficio en sobrevida asociado con la administración de quimioterapia en esta población de pacientes. Sin embargo, hay legítima preocupación con respecto a la toxicidad asociada con los regímenes citotóxicos en esta población. Además, las condiciones médicas (co-morbilidad) y la mortalidad por causas no-neoplásicas influirá en el beneficio global en este grupo de mujeres. La decisión de tratar mujeres por encima de la edad de 70 años con quimioterapia adyuvante deberá tomarse considerando estos factores. Se necesita urgentemente la mayor participación de mujeres de más de 70 años en ensayos clínicos randomizados y en estudios específicamente diseñados para analizar el valor y la tolerancia de la quimioterapia adyuvante en estas mujeres.

4. Para qué pacientes debería recomendarse radioterapia post-mastectomía?

 El estándar de manejo para la conservación de la mama incluye cirugía seguida de radioterapia mamaria. Antes del advenimiento de la quimioterapia adyuvante, se empleaba comúnmente la radioterapia post-mastectomía. El interés en este enfoque revivió luego que varios estudios identificaran subgrupos de pacientes con tasas de recaída loco-regional de 20-40%, luego de mastectomía y quimioterapia. Estos subgrupos, que incluían mujeres con cuatro o más ganglios positivos o un tumor primario avanzado (un tumor de 5 cm o más, o un tumor que invade la piel o la musculatura adyacente), fueron considerados los que más probablemente se beneficiarían de un curso de radioteapia post-mastectomía.

 Recientes estudios randomizados controlados han demostrado superiores tasas de control tumoral y sobrevida con la adición de radioterapia post-mastectomía. Un meta-análisis reciente de más de 22.000 mujeres que comparó radioterapia adyuvante o no, comunicó una mejoría en las tasas de control tumoral de 70 a 90%. Esto resultó en una significativa mejora en la tasa de sobrevida global y sobrevida específica de enfermedad, luego de un seguimiento de 20 años. Estos hallazgos dan apoyo al concepto que la mejora en las tasas de control tumoral en cáncer de mama puede llevar a una mejora en las tasas de sobrevida.

 Los beneficios potenciales de la radioterapia post-mastectomía deben ser ponderados frente a los efectos tóxicos agudos y a largo plazo de esta terapia. El mismo meta-análisis documentó un exceso de muertes por causas ajenas al cáncer de mama, la mayoría de las cuales eran de naturaleza vascular. Estas muertes estuvieron probablemente relacionadas con las altas dosis de radioterapia recibidas a nivel del corazón y de los grandes vasos, mediante el uso de técnicas de radioterapia anticuadas. La administración contemporánea de radioterapia que emplea planificación basada en imágenes ha resucido sustancialmente la dosis de radioterapia recibida por esas estructuras. Aunque la duración del seguimiento de las mujeres tratadas con técnicas modernas es más limitada, los datos preliminares no muestran un aumento aparente en muertes vasculares. La radioterapia post-mastectomía, sin embargo, se asocia con un riesgo aumentado de edema del brazo.

 Hay evidencia que las mujeres con un alto riesgo de recaída tumoral loco-regional luego de mastectomía se beneficiarán de la radioterapia post-operatoria. Este grupo de alto riesgo incluye las mujeres con cuatro o más ganglios positivos o un tumor primario avanzado. La radioterapia post-mastectomía debe ser coordinada con poli-quimioterapia y/o terapia hormonal adyuvantes.  La radioterapia no debe ser administrada concurrentemente con la quimioterapia con antraciclinas, y debería ser entregada dentro de los primeros 6 meses posteriores a la mastectomía. En la mayoría de las circunstancias, la modalidad adyuvante combinada comienza con varios ciclos de quimioterapia. La radioterapia, como parte de tales programas de tratamiento, debería ser administrada con técnicas modernas diseñadas para reducir el volumen de corazón y grandes vasos expuesto a radioterapia. En este momento, el rol de la radioterapia post-mastectomía en muejres con uno a tres ganglios positivos es incierto, y está siendo examinado en un ensayo clínico randomizado.

5. Cómo se ponderan los efectos adversos y los temas de calidad de vida en la toma de decisión individual sobre terapia adyuvante?

 Las decisiones sobre terapia adyuvante se complican por diferencias marginales en resultados terapéuticos y perfiles riesgo/beneficio, balanceando los efectos agudos y los resultados a largo plazo. Las pacientes difieren en el valor que asignan a cada uno de estos temas. Estudios retrospectivos indican que las mujeres están dispuestas a someterse a tratamiento por tan poco como un 1 o 2 % de mejora en la probabilidad de sobrevida. La clara comunicación de los beneficios y riesgos es un componente esencial para permitir una decisión tan informada y conjunta sobre el tratamiento como sea posible. Los riesgos absolutos y relativos de la terapia deben ser analizados abiertamente.

Efectos adversos de la terapia adyuvante: agudos, a largo plazo, y tardíos

 Quimioterapia adyuvante

 Los estudios hasta la fecha han documentado un rango de efectos adversos agudos y tardíos de la quimioterapia adyuvante, que tienen el potencial de afectar significativamente la calidad de vida de las pacientes. La mayoría de los efectos adversos agudos (por ej. náusea y vómito, mucositis, caída del cabello, neutropenia) courren en varios grados en los diferentes regímenes de quimioterapia y se resuelven luego de completar el tratamiento. Esto parece ser cierto también para el distress  psicológico. Numerosos estudios randomizados han hallado que el distress psicológico que las pacientes experimentan es mayor durante los tratamientos de quimioterapia más tóxicos, y se resuelve pronto, luego de completado el tratamiento. Similarmente, uno a 3 años luego de completado el tratamiento, los niveles de distress de las sobrevivientes de cáncer que han pasado por cualquiera de las diferentes terapias quimio-endócrinas es similar al de aquellas que no han recibido terapia adyuvante.

 La combinación simultánea de quimioterapia y tamoxifeno se asocia con un riesgo aumentado de tromboembolismo cuando se lo compara con tamoxifeno solo. Los problemas más frecuentes a corto y largo plazo que se han identificado son la menopausia prematura, el aumento de peso, y la fatiga. Numerosos estudios pequeños han documentado trastornos cognitivos leves, en la memoria, sin una determinación precisa de niveles de severidad y prevalencia. También hay un muy pequeño aumento en el riesgo de cardiopatía y segundas neoplasias asociadas con el tratamiento.

 Hormonoterapia adyuvante: tamoxifeno y ablación ovárica

Las oleadas de calor y la secreción vaginal han sido los efectos adversos más comunes atribuidos al tamoxifeno. El tamoxifeno se asocia con un pequeño aumento del riesgo de cáncer de endometrio, embolia de pulmón, trombosis venosa profunda, particularmente para mujeres de 50 años de edad o mayores. Sin embargo, los beneficios ampliamente sobrepasan a los riesgos. El tamoxifeno no ha sido asociado con aumento en la depresión, aumento de peso, náusea o vómito, diarrea, o problemas en el funcionamiento sexual.

Como con la quimioterapia adyuvante, la ablación ovárica se asocia con el desarrollo de menopausia prematura y sus síntomas asociados, incluyendo osteoporosis.

Toma de decisión en la terapia adyuvante del cáncer de mama

La comunicación entre las pacientes y sus médicos es el vehículo primario a través del cual se toman complejas decisiones de tratamiento. Esta comunicación probablemente se verá facilitada mediante el uso de ayudas para la decisión, y por materiales de información para pacientes, bien diseñados, sobre la condición médica o el procedimiento, los efectos adversos del tratamiento, las probabilidades asociadas con cada resultado, y el impacto sobre la calidad de vida. Los hallazgos de investigaciones actuales sugieren que los materiales de ayuda para la decisión reducen la ansiedad de las pacientes sobre las decisiones de tratamiento, y aumentan su confort con las decisiones, y estimulan a las pacientes a tomar un rol más activo en la toma de decisión conjunta con sus médicos.

6. Cuáles son las nuevas direcciones de investigación prometedoras sobre la terapia adyuvante?

 Durante la década pasada, han surgido importantes avances en le tratamiento adyuvante del cáncer de mama, a partir de análisis de grandes ensayos clínicos prospectivos, randomizados. Sin embargo, en los Estados Unidos, menos de 3% de los pacientes con cáncer toman parte en ensayos clínicos. Para alcanzar continuada mejora en los tratamientos adyuvantes, se deben implementar esfuerzos para aumentar la participación de pacientes y médicos en estos estudios. Queda por responder un número de preguntas importantes.

Se deberían llevar a cabo ensayos clínicos randomizados para definir mejor los riesgos y beneficios de continuar la terapia con tamoxifeno más allá de 5 años. También se necesitan estudios para expandir la experiencia con ablación ovárica, para explorar el valor de la terapia hormonal combinada, y para determinar si la terapia hormonal óptima es equivalente, superior o aditiva a la quimioterapia en mujeres premenopáusicas cuyos tumores expresan la proteína del receptor hormonal. También debiera examinarse los riesgos y beneficios de nuevos moduladores selectivos del receptor estrogénico (SERMs) e inhibidores de aromatasa, en el tratamiento adyuvante.

 Es necesario completar los ensayos clínicos randomizados evaluando los roles de la quimioterapia en altas dosis y de los taxanos, para determinar si estos tratamientos tienen un rol en el manejo estándar del cáncer de mama. También se necesitan estudios adicionales para determinar la importancia de las variaciones en las dosis y esquemas de los agentes quimioterápicos que actualmente son aceptados como estándar. Debería ponerse especial énfasis en estudios cuidadosamente diseñados para determinar las características clínicas y biológicas que puedan predecir más ajustadamente la efectividad de tratamientos adyuvantes específicos en pacientes individuales. Tratamientos aún no probados, que deben ser críticamente evaluados en estudios prospectivos en el contexto de la terapia adyuvante incluyen el trastuzumab, los bisfosfonatos, y nuevos agentes quimioterápicos y biológicos.

 A la fecha, los ensayos clínicos prospectivos de terapia adyuvante no han incluido suficiente número de pacientes de más de 70 años. Se deben diseñar estudios que determinen la efectividad de las terapias adyuvantes en este grupo de pacientes.

 El rol de la radioterapia post-mastectomía en muejres con uno a 3 ganglios positivos necesita ser determinado. Los investigadores deberían continuar explorando la importancia de factores de riesgo paa la recaída luego de la mastectomía, para mejorar la selección de pacientes que puedan beneficiarse de la radioterapia adyuvante. Para maximizar el beneficio posible de la radioterapia adyuvante, deberían desarrollarse nuevas técnicas de irradiación que redujeran la dosis de radiación sobre los tejidos normales, como el corazón y los pulmones.

 Aunque la terapia adyuvante ha producido significativas mejoras en la sobrevida, la capacidad de predecir el valor de tales tratamientos en una paciente individual es limitada. El desarrollo de predictores precisos de la eficacia del tratamiento permitiría dirigir mejor los tratamientos, mejorar la eficacia y reducir la morbilidad y el costo. Es esencial que el valor de los factores predictivos y pronósticos sea evaluado utilizando protocolos estandardizados en ensayos clínicos bien diseñados, con suficiente poder estadístico para detectar diferencias clínicamente importantes. El valor de la biopsia del ganglio centinela y de los métodos de análisis sensibles para enfermedad micrometastásica en ganglios y médula ósea también debería ser una prioridad importante para la investigación clínica.

 Las evaluaciones de calidad de vida y de los efectos adversos tardíos debería ser juiciosamente integrada en ensayos clínicos selectos, para mejor discernir la influencia aguda y a largo plazo del tratamiento sobre las pacientes y sus familias. Se debería buscar intervenciones que redujesen los efectos adversos y mejorasen la calidad de vida. Medios como los de ayuda para la decisión y otras técnicas similares, deberían ser desarrollados y evaluados en lo referente a su capacidad de mejorar la participación de los pacientes y su entendimiento de las decisiones de tratamiento.

Conclusiones

 Durante los últimos 10 años, se han logrado progresos sustanciales en el tratamiento del cáncer de mama. Por primera vez, las tasas de mortalidad por cáncer de mama están disminuyendo en los Estados Unidos. Los refinamientos en el tratamiento adyuvante han contribuido a este avance.

Los factores pronósticos y predictivos generalmente aceptados incluyen la edad, el tamaño tumoral, el status de los ganglios, el tipo histológico tumoral, el grado, la tasa de mitosis, y el status de receptor hormonal. Las nuevas tecnologías, tales como los microarrays y proteómica, presentan un potencial muy interesante. Sin embargo, el progreso dependerá del apropiado diseño y análisis de las investigaciones clínicas y patológicas.

 Las decisiones sobre la terapia adyuvante hormonal deberían basarse en la presencia de la proteína del receptor hormonal en tejidos tumorales. Debería ofrecerse la terapia adyuvante hormonal a las mujeres cuyos tumores expresan la proteína del receptor. hormonal. Al presente, cinco años de tamoxifeno es la terapia hormonal adyuvante estándar; la ablación avárica representa una opción de alternativa para mujeres premenopáusicas seleccionadas. No debería recomendarse terapia hormonal adyuvante a mujeres cuyos tumores no expresan receptores hormonales.

 Debido a que la poli-quimioterapia adyuvante mejora la sobrevida, debería recomendarse a la mayoría de mujeres con cáncer de mama localizado, independientemente del status ganglionar, menopáusico o de receptor hormonal. La inclusión de antraciclinas en los regímenes de quimioterapia adyuvante produce un pequeño, pero estadísticamente significativo incremento en la sobrevida, respecto de los esquemas sin antraciclinas.

 Los datos disponibles actualmente no son concluyentes respecto del uso de taxanos en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama con ganglios positivos. El uso de regímenes de quimioterapia de altas dosis en cáncer de  mama y de taxanos en cáncer de mama con ganglios negativos debería restringirse a ensayos clínicos randomizados. Los estudios en curso que evalúan estas estrategias terapéuticas deberían ser apoyados para determinar si tienen un rol en el tratamiento adyuvante.

 Los estudios a la fecha han incluido pocos pacientes de más de 70 años. Hay una necesidad crítica de ensayos para evaluar el rol de la quimioterapia adyuvante en estas mujeres.

Hay evidencia que las mujeres con un alto riesgo de recaída tumoral loco-regional luego de la mastectomía se benefician con la radioterapia post-operatoria. Este grupo de alto riesgo incluye mujeres con cuatro o más ganglios linfáticos positivos o un tumor primario avanzado. Actualmente, el rol de la radioterapia post-mastectomía para pacientes con uno a tres ganglios positivos permanece incierto, y debería ser evaluado en un ensayo clínico controlado, randomizado.

 Las pacientes individuales difieren en la importancia que asignan a los riesgos y beneficios de los tratamientos adyuvantes. Es necesario evaluar la calidad de vida en selectos ensayos clínicos randomizados para examinar el impacto de los principales efectos adversos agudos y a largo plazo de los tratamientos adyuvantes, particularmente la menopausia prematura, el aumento de peso, la leve pérdida de memoria, y la fatiga. Los métodos para apoyar la toma de decisión compartida entre pacientes y sus médicos han sido exitosos en ensayos clíncios; necesitan ser adaptados para diversas poblaciones, y testeados para su más amplia diseminación.

El Panel de Consenso incluyó, entre otros expertos, a: