Terapia intravesical para el cáncer de vejiga

Comenta: Dr. Pedro M. Politi.
Oncólogo clínico, Equipo Interdisciplinario de Oncologia
e-mail: politi@Equipo Interdisciplinario de Oncologia.com.ar

        La mayoría de los pacientes con cáncer superficial de vejiga ha recibido algún tipo de terapia intravesical adyuvante (luego de la remoción quirúrgica del tumor superficial), y esta situación no ha cambiado mucho en los últimos cuarenta años - pero su base ha sido siempre absoluta y lamentablemente empírica. A esta conclusión llega el Dr. James Montie, del Departamento de Urología de la Universidad de Michigan, en un editorial publicado en el prestigioso Journal of the National Cancer Institute, el 18 de abril del 2001 (1).

        A pesar de lo difundido de su empleo, no hubo ensayos clínicos randomizados sobre esta modalidad terapéutica por varias décadas. Así florecieron recomendaciones, sobre una evidencia tenue o inexistente: los citotóxicos tiotepa, doxorubicina, mitomicina C, o el agente inmunoterápico BCG, entre otros. En una extensa revisión publicada en 1999 por la Asociación Urológica Norteamericana, sólo 181 de más de 5700 trabajos publicados sobre terapia intravesical (sea quimio- o inmunoterapia) cumplieron con los criterios metodológicos mínimos de diseño, número de pacientes, criterios de selección, etc, como para merecer consideración de los resultados (2). La impresión que surge de esta revisión es que diversos esquemas de quimioterapia y la inmunoterapia intravesical disminuyen modestamente la tasa de recaída, pero… que la quimioterapia no altera sustancialmente la progresión natural de la enfermedad.

        Dura conclusión, sin duda. Pero examinando la evidencia, qué otra cosa cabría esperar, si prácticamente no ha habido estudios que analizaran rigurosamente aspectos críticos, como la selección de la dosis (concentración), tiempo de exposición y penetración óptima.

        Entre las dificultades señaladas por el editorialista, no es menor el tema de la gran heterogeneidad pronóstica en función del tipo de lesión - el impacto del factor T de la estadificación TNM):
        Y por supuesto, muchos estudios "mezclaron" pacientes con Ta junto con otros con T1, y a veces, con Tis (in situ). En estas condiciones, la expresión "cáncer superficial" no define un subgrupo homogéneo.

        Los tumores T1, Grado III (pobremente diferenciados) son muy peligrosos, ya que - en promedio - un 30-40% de ellos requiere una cistectomía y no pocos mueren de cáncer de vejiga. Un problema adicional es que la probabilidad de resección incompleta de los tumores T1 ha sido estimada en 20-40%, en base a los hallazgos en cistectomías.

        Y ni hablemos de las situaciones en que la biopsia no es suficientemente profunda (es decir, no obtiene tejido muscular propio de la vejiga): en tales casos, todo es posible, ya que no queda claro cuán profunda es la invasión neoplásica.

        Lamentablemente, los pacientes con infiltración muscular por su cáncer de vejiga requieren medidas enérgicas (incluyendo la cistectomía radical, entre otras) para salvar su vida: no están para "lavaditos" - que no son inocuos:
Y ahora venimos a enterarnos que su eficacia está en duda?

        Es dable considerar que los mecanismos de recaída del cáncer de vejiga difieran según el estadío y el grado histológico del tumor (siempre refiriéndonos al carcinoma transicional, que representa más del 85% de los casos de cáncer de vejiga).

        El editorial aquí comentado surgió a propósito de un artículo original, en la misma revista, en que se intentó optimizar el uso de mitomicina intravesical en un ensayo randomizado, en un (heterogéneo) grupo de pacientes con cáncer de vejiga transicional, en alto riesgo de recaída. Se utilizó una dosis de 40 mg de mitomicina C (digamos, $ 800 en la Argentina), más manipulaciones farmacocinéticas para aumentar la concentración de la droga en la vejiga: reducción de la diuresis y alcalinización de la orina. La segunda rama fue mitomicina C 20 mg, sin las manipulaciones farmacocinéticas. Ambos tratamientos fueron administrados semanalmente por 6 semanas. El esquema "mejorado" se asoció con un tiempo más prolongado hasta la recaída.

        Sin embargo: no se incluyó una rama control con el tratamiento estándar (BCG), y en los pacientes con lesiones Grado III o tumores T1 o Tis, ninguna de las dos ramas evaluadas funcionó bien. El número de recaídas fue similar en ambas ramas.
        Un resultado sorprendente fue el aparente fracaso de la mitomicina C en pacientes afro-americanos (norteamericanos de raza negra). Será debido a diferente actividad de las vías metabólicas de activación del fármaco? Este punto requiere más trabajo.

        Por qué no se incluyó una rama control con BCG es difícil de defender. Au y colaboradores reconocen, en la discusión de su trabajo, que:
        Ahora, Au y colaboradores interpretan que tienen un mejor esquema de mitomicina entre manos. Sea, pero que compitan con BCG, y que gane el mejor! Sin mencionar que habrá pacientes con lesiones T1 o de alto grado, que tengan baja probabilidad de beneficiarse con ninguna de ambas terapias.

        Qué conclusiones surgen de este estudio? En la opinión de quien escribe este comentario, es concebible que los factores farmacocinéticos (estabilidad, acceso y penetración de la droga elegida) jueguen un rol, y es loable tratar de mejorarlos, pero debemos partir de una droga útil, en base a los mecanismos biológicos que estamos enfrentando.

        En resumen, es importante establecer una clara distinción en los objetivos terapéuticos, en función del riesgo de recaída, progresión y muerte asociado con cada estadío y tipo de T.


Buenos Aires, mayo de 2001.



Referencias bibliográficas

  1. Montie JM. Intravesical therapy for bladder cancer: empiricism at the helm. J. Natl. Cancer Inst. 2001; 93: 572-573.

  2. Smith JA y col. Bladder cancer clinical guidelines panel summary report on the management of nonmuscle invasive bladder cancer (stages Ta, T1 and Tis). The American Urological Association. J. Urol. 1999; 162: 1697-1701.

  3. Au JLS y col. Methods to improve efficacy of intravesical mitomycin C: results of a randomized phase III trial. J. Natl. Cancer Inst. 2001; 93: 597-604.