Inmunoterapia del cáncer de próstata hormono-refractario
con una vacuna basada en células dendríticas.
Comentador: Dr. Pedro M. Politi, Equipo Interdisciplinario de Oncologia.
Un estudio
preliminar (fase I-II) realizado por el equipo de la Universidad de California,
San Francisco, mostró que una vacuna consistente en células dendríticas autólogas
– expuestas ex vivo a una proteína recombinante de fusión entre la fosfatasa
ácida prostática y el factor estimulante de colonias granulocito-macrófago
– puede obtener respuestas en pacientes con cáncer de próstata hormono-refractario.
Un pequeño paso para esta vacuna en particular, pero un gran salto para el
concepto de la inmunoterapia de tumores sólidos del adulto.
El cáncer de próstata es, en su presentación clínica,
una neoplasia generalmente sensible a la deprivación androgénica. Más del 80%
de los pacientes responden a esta forma de hormonoterapia. Sin embargo, luego de
un intervalo variable (frecuentemente, varios años), la evolución hacia la
forma hormono-refractaria (CPHR) es muy frecuente. Las opciones terapéuticas
para esta última condición son limitadas, y hasta el momento, no ha surgido un
tratamiento uniformemente eficaz, o
que prolongue la sobrevida en esta etapa.
El siguiente es un comentario sobre un ensayo de fase
I-II publicado por Small y colaboradores (1) el 1/12/2000 en Journal
of Clinical Oncology. Este grupo de investigadores del Centro de Cáncer de
la Universidad de California, San Francisco (UCSF) y de la empresa de
biotecnología Dendreon Corp (Seattle), evaluó una nueva vacuna antineoplásica
constituida por células dendríticas de cada paciente- separadas y purificadas
luego de leucoféresis – expuestas ex
vivo a un antígeno experimental recombinante: una proteína de fusión
entre la fosfatasa ácida prostática (FAP) y el factor estimulante de colonias
de granulocito-macrófago (GM-CSF). Se denominó Provenge
al producto inmunoterápico así obtenido.
Estudios preclínicos en ratas mostraron que las células
dendríticas “pulsadas” con la proteína de fusión inducían robustas
respuestas de inmunidad celular in vivo
en tejidos normales y tumores que expresan la FAP, así como retraso en el
desarrollo de tumor y mejoría de la sobrevida. En contraste, células dendríticas
expuestas previamente a FAP solamente generaron una
débil respuesta inmune – indicando que el GM-CSF
tendría un rol importante. La inyección de solamente la proteína de
fusión, o bien la FAP más adyuvante de Freund generaban respuestas de
anticuerpos, pero no de inmunidad celular a FAP.
Se incluyó un total de 31 pacientes con diagnóstico
de CPHR, documentado histológicamente, más la evidencia de progresión clínica
bajo tratamiento hormonal asociado con una testosterona sérica apropiadamente
suprimida (< 50 ng/ml), y progresión del PSA (incluyendo el retiro de
antiandrógenos, si correspondiese). Los pacientes cumplían los requisitos
usuales para este tipo de ensayos clínicos (buen estado general, valores de
laboratorio aceptables, libres de infección por HIV, hepatitis B y C). Se aceptó
la inclusión de pacientes previamente tratados con quimioterapia, agentes
experimentales, hormonas, o hierbas, siempre y cuando estas terapias hubiesen
sido discontinuadas al menos un mes antes de iniciar el ensayo, y el paciente se
hubiese recuperado adecuadamente. Se permitió incluir pacientes con
radioterapia previa (completada al menos un mes antes del ingreso al protocolo)
y expuestos a radiofármacos (al menos 2 meses antes). No se permitió la
incorporación de pacientes que requirieran el uso sistémico de
glucocorticoides. Todos los pacientes brindaron su consentimiento por escrito.
En la fase I del ensayo, se incluyó un total de 12
pacientes, quienes recibieron una dosis fija de Provenge (en términos del número
de células dendríticas infundidas). Los pacientes fueron distribuidos en 4
grupos (cohortes) de 3, y recibieron un número predefinido de células dendríticas:
0.2; 0.6; 1.2 y 2.0 x 109
respectivamente, a la semanas 0, 4 y 8 del protocolo. La edad mediana de estos
pacientes era de 69 años, y su performance
status mediano, de 0 (asintomático). El PSA mediano pre-tratamiento era de
209 ng/ml. Todos habían sido pesadamente pretratados.
Se efectuó leucoféresis, se separó y purificó la
fracción correspondiente a las células dendríticas, consideradas como las
CD-54 positivas, se las hizo madurar en cultivo, y se efectuó la exposición a
la proteína de fusión ex vivo, reinfundiendo las células ya “pulsadas” en
los momentos prescriptos.
Los detalles técnicos de la preparación de Provenge
y los tests inmunológicos efectuados pueden consultarse en el trabajo original
(1).
Una vez definida la seguridad de esta terapia, se
infundió la totalidad de las células dendríticas obtenible de cada paciente,
en el segmento de fase II de este estudio, en otros 19 pacientes.
Los pacientes toleraron bien el tratamiento. El
evento adverso más frecuente fue la aparición de fiebre en las primeras 2
horas, en casi 15% de las infusiones.Solamente dos reacciones febriles fueron
consideradas serias (grado 3, según criterios del Instituto Nacional del Cáncer
de los EEUU). El resto fueron leves. Se registraron mialgias leves en dos
pacientes, por uno o dos días, y leve fatiga en un paciente. Cinco pacientes
experimentaron síntomas urinarios leves, tales como disuria, incontinencia,
urgencia miccional y nocturia. No se observó toxicidad hematológica, hepática
o renal.
Las leucoféresis fueron bien toleradas.
Tres pacientes tuvieron una disminución >
50% en el PSA sérico, y otros tres lo redujeron en 25-49%. No se observó mejoría
en centellogramas o en masas en tejidos blandos.
El tiempo mediano de progresión de enfermedad para
los pacientes de la fase I fue de 12 semanas, en tanto que fue de 29 semanas en
la fase II. Siete de los 19
pacientes de la fase II no mostraron progresión al año de seguimiento.
Analizado desde otro ángulo, el tiempo hasta la
progresión fue de 34 semanas para los pacientes que sí desarrollaron una
respuesta inmune a la vacuna ( n = 20), comparado con 13 semanas para los 11
pacientes que no lo hicieron.
Adicionalmente, el tiempo mediano hasta la progresión
fue mayor (31.7 semanas) para los pacientes que habían recibido más de 100
millones de células dendríticas por infusión, comparado con 12.1 semanas para
los que recibieron menos. Este punto sugiere una relación dosis-respuesta.
El artículo en su perspectiva
Una cosa es segura, sin embargo: es hora que
los profesionales de la salud vayamos aprendiendo la jerga y los conceptos
inmunológicos. Una realidad diferente golpea a las puertas. Artículos como éste
muestran que nos hallamos ante “el fin del comienzo” – la etapa del balbuceo
va quedando atrás para la inmunoterapia del cáncer. No por ello debemos perder
de vista que éstas son etapas precoces, y que lo mejor está aún por venir.
Pero es razonable mantener una esperanza de nuevos enfoques terapéuticos, de
progreso tecnológico real.
Es necesario un gran número de investigaciones
adicionales para
Se ha iniciado un camino. En buena hora.
Dr. Pedro M. Politi
Diciembre de 2000
Referencias bibliográficas
1. Small EJ, Fratesi P, Reese DM et al. Immunotherapy
of hormone-refractory prostate cancer with antigen-loaded dendritic cells. J
Clin Oncol 2000; 18: 3894-3903.