Junio 6 de 2000

Novedades relevantes del Congreso Anual de la Asociación Americana de Oncología Clínica.
Cuarta Parte

N. Orleans, EEUU, 19 al 23 de mayo de 2000.

Presenta: Dr. Pedro M. Politi


En este congreso se presentó una serie de importantes trabajos de investigación sobre el tratamiento de diversos tumores. En las líneas siguientes se ofrece un breve resumen de los aportes. Por motivos de espacio, se efectúa un breve comentario sobre los estudios considerados más relevantes. (Para ordenar las referencias bibliográficas, se las cita según el número asignado en el congreso).

Cáncer de mama avanzado o metastásico

Adriamicina convencional versus liposomal (TLC-99)
Se amplía la gama de opciones para utilizar antraciclinas (como la adriamicina) en cáncer de mama. Una nueva formulación liposomal (TLC-99) generó resultados comparables a los de la formulación convencional, con menor toxicidad cardíaca. Hasta el momento, TLC-99 no ha sido aprobada para esta indicación en los EEUU.

Hormonoterapia en cáncer de mama – nuevos estudios
Letrozol
Un estudio sobre 513 pacientes con metástasis viscerales comparó la eficacia y seguridad del inhibidor de aromatasa letrozol (Femara), en dosis de 0.5 y 2.5 mg diarios, versus acetato de megestrol. Letrozol 2.5 mg fue superior en términos de sobrevida y tiempo hasta la progresión (397).

Letrozol versus anastrozol
Se comparó la supresión de niveles plasmáticos de estrógenos con dosis usuales de anastrozol (1 mg) y de letrozol (2.5 mg), diariamente por 6 semanas, en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama. Letrozol alcanzó una supresión más completa (394). Nota: es poco probable que veamos algún otro estudio que compare directamente estos productos. Si bien los efectos bioquímicos a corto plazo no son sustituto de un ensayo clínico que compare sobrevida y calidad de vida, esto es lo que tenemos por ahora. Y desde el punto de vista del efecto hormonal, hay una diferencia a favor de letrozol.

Cáncer de ovario

Se presentan los resultados de estudios comparativos, controlados (estudios de fase III).

Una, dos o tres drogas en cáncer de ovario
El esquema paclitaxel/carboplatino es ampliamente utilizado, y ha reemplazado a otras combinaciones, especialmente CP (ciclofosfamida / cisplatino) y CAP (ciclofosfamida / adriamicina / cisplatino). Pero quedaba por comparar estos esquemas directamente entre sí, en enfermedad voluminosa. El estudio que se analiza ahora asignó a las pacientes a uno de tres tratamientos, administrados cada 3 semanas, por 6 ciclos. Ingresaron 2074 pacientes; 46% con enfermedad voluminosa o resección subóptima, 56% con enfermedad pobremente diferenciada. Sólo 30% con residuo microscópico o nulo. Estadíos: I a IV. La combinación paclitaxel/carboplatino no fue significativamente superior a carboplatino como agente único, ni a la combinación clásica, CAP. Hubo una tendencia hacia un mayor beneficio en sobrevida con paclitaxel/carboplatino en las pacientes con enfermedad voluminosa (p = 0.06) (1500)

Oxaliplatino/ciclofosfamida
En otro estudio clínico, se comparó una nueva combinación: oxaliplatino + ciclofosfamida, con el esquema de cisplatino + ciclofosfamida, en 177 pacientes con estadíos IIc, III y IV. Resultados: No hubo diferencias significativas en tasa de respuesta clínica o patológica, sobrevida o sobrevida libre de progresión, en un estudio con limitado número de pacientes. Menor toxicidad hematológica y renal con oxaliplatino (1502).
Comentario: estudios previos sugirieron que el oxaliplatino tiene actividad en cáncer de ovario. El presente es uno de los primeros estudios comparativos, que busca delinear su eficacia frente a un esquema convencional. Faltan estudios más extensos, y especialmente, compararlo con combinaciones más modernas.

Doxorubicina liposomal versus topotecan en segunda línea: quimioterapia light?
Recordemos que el paclitaxel fue aprobado en 1992 para el tratamiento del cáncer de ovario en segunda línea, y rápidamente se estableció como una droga útil. El topotecan, un inhibidor de la topoisomerasa I, fue aprobado para la misma indicación luego de un estudio comparativo en que superó al paclitaxel por muy escaso margen (presentado en la reunión anual de 1997). En esta ocasión, una formulación de doxorubicina liposomal con polietilenglicol (Doxil en USA; Caelyx en Europa y en la Argentina) fue evaluada en forma comparativa contra el topotecan, en 237 pacientes con cáncer de ovario recaído o refractario. Los resultados fueron levemente superiores con la doxorubicina liposomal, aunque sin alcanzar significación estadística. Se observó menor mielotoxicidad, y ninguna alopecia con este fármaco, a expensas de mayor incidencia de eritema y parestesias palmo-plantares. El perfil favorable de toxicidad de la doxorubicina liposomal permite considerarla una opción valiosa en la segunda línea de tratamiento. Para más información de tipo conceptual, se recomienda visitar la sección Lecturas de esta página (artículo: Quimioterapia light ).
Comentario: La doxorubicina liposomal (Doxil/Caelyx) fue recientemente aprobada para la segunda línea de tratamiento del cáncer de ovario.

Cáncer de cuello uterino – Panorama de las novedades
Quimioterapia
El año pasado, el gran avance fue una serie de estudios que compararon quimio-radioterapia con radioterapia sola, y mostraron una mejoría en la sobrevida.
Este año, las novedades incluyeron diversas combinaciones de quimioterapia de segunda línea, identificadas como activas en estudios piloto (gemcitabina/cisplatino, paclitaxel/cisplatino, o la triple combinación de ifosfamida/paclitaxel/cisplatino, carboplatino/doxorubicina liposomal).

Vacunas: Esperar
Los ensayos clínicos con vacunas tumorales se hallan aún en etapas precoces, con mínima información sobre actividad, y muchos, en la búsqueda de la dosis y esquema óptimo.

Cáncer de próstata – nuevas opciones de tratamiento

Novedad interesante: Bayer lanzó al mercado un nuevo producto hormonal inyectable, Abarelix-Depot (del mismo grupo que Zoladex [goserelina], Lupron [leuprolide] y Suprefact [buserelina]). En un estudio clínico se comparó Abarelix 100 mg versus la combinación de leuprolide 7.5 mg + bicalutamida (Casodex) 50 mg diarios. Abarelix alcanzó el nivel llamado de "castración médica" (testosterona < 50 ng/dl) más rápidamente (en la primera semana de tratamiento en 2/3 de los pacientes), evitando la elevación inicial de testosterona. En ambos criterios, el nuevo producto superó a la combinación (1307). Lo que queda por saber (hummm) es el precio con que se presentará en nuestro medio...
Nota: Significa esto que los pacientes que estén actualmente recibiendo una inyección periódica hormonal deben cambiar de medicamento? De ningún modo. Pero es bueno saber que se amplían las opciones.

Dos trabajos (1310 y 1311) cuantificaron la disminución de densidad ósea causada por el tratamiento hormonal (deprivación de andrógenos) en cáncer de próstata. Adicionalmente notaron un incremento en la masa grasa corporal total, y una disminución en la masa magra corporal (muscular). Los cambios óseos ya resultaban detectables a los 6 meses. Los autores sugieren tener esto en cuenta al analizar riesgos y beneficios posibles de los tratamientos hormonales.

Otros dos estudios exploraron el uso de una combinación de hierbas con efecto estrogénico, denominada PC-SPES, en pacientes con cáncer de próstata. El primer estudio, de Small y colaboradores (1316) reclutó 33 pacientes con testosterona sérica normal, nunca expuestos a hormonoterapia y los trató con 9 cápsulas de PC-SPES diarias. El valor de PSA cayó más de 80% en todos los pacientes, y resultó no-detectable en 21 de ellos. La duración de esta disminución de PSA lleva más de 46 semanas (en valor mediano), y ningún paciente ha recaído hasta el momento del reporte. Los niveles de testosterona bajaron a < 50 ng/dl en 94% de los pacientes. Los efectos adversos incluyeron: disminución o pérdida de la libido, ginecomastia (desarrollo mamario), calambres en las piernas. Dos pacientes tuvieron trombosis (coágulos) venosa profunda (probablemente asociada al efecto hormonal del PC-SPES). Todo esto sugiere que este producto es activo, y que su mecanismo de acción es hormonal (estrogénico).

El segundo trabajo con PC-SPES (1334) evaluó su actividad en pacientes cuya enfermedad había progresado luego de una terapia hormonal inicial ("bloqueo androgénico total"). Dieciocho de ellos, también habían sido tratados con otras manipulaciones hormonales como segunda línea (ketoconazol, o altas dosis de bicalutamida). Veintitres pacientes en estas condiciones recibieron 6 cápsulas diarias de PC-SPES en forma continuada. El valor promedio de PSA al inicio del estudio fue de 370 ng/ml. Doce de 23 pacientes experimentaron una disminución de PSA superior al 50% del valor inicial. La duración de respuestas fue breve (1 a 7 meses). Los efectos adversos incluyeron molestias mamarias, fatiga y náusea. Un paciente con antecedentes de enfermedad coronaria tuvo angina de pecho. En resumen, este compuesto puede llevar a beneficio, pero de breve duración, en este subgrupo de pacientes. Es importante aclarar que el PC-SPES está aprobado en EEUU solamente como suplemento nutricional, por lo cual estos estudios representan una etapa relativamente precoz de evaluación clínica para un posible uso como medicamento.

Otro producto con efecto estrogénico, el dietilestilbestrol (DES), disponible en nuestro país, y de bajo costo, fue evaluado formalmente en 18 pacientes en los que falló el bloqueo androgénico total (1372). Los pacientes recibieron 1 o 2 mg diarios. En 2 de ellos (11%), el PSA bajó a < 0.6, y en otros 10, descendió más de 50%. Los efectos adversos incluyeron crecimiento mamario. No hubo efectos cardiovasculares indeseables (todos los pacientes fueron tratados preventivamente con 100 mg de aspirina diarios).

Dentro de las nuevas opciones con quimioterapia en cáncer de próstata (debo manifestar que no es una opción que contemple con entusiasmo), el uso de Taxotere (docetaxel) semanal brindó un 47% de respuestas por PSA, a expensas de las toxicidades habituales en este esquema (disminución de glóbulos blancos, anemia, náusea, cansancio y trastornos en la piel). Ver trabajo número 1368.

Cáncer de vejiga avanzado- nuevo tratamiento mejor tolerado
En pacientes con cáncer avanzado o metastásico de vejiga (o del resto del revestimiento urotelial), el régimen de poli-quimioterapia MVAC provee un beneficio en sobrevida, pero a expensas de considerable toxicidad, particularmente sepsis neutropénica y mucositis. Un estudio comparativo evaluó la combinación gemcitabina/cisplatino versus MVAC como primera línea de quimioterapia en pacientes en estadío IV (1293). La sobrevida global fue similar para ambos tratamientos, pero con mejor tolerabilidad (menos toxicidad).

Linfoma

Linfoma asociado al SIDA en la era de los "cócteles" antivirales
La disponibilidad de nuevos medicamentos antivirales cambió marcadamente la perspectiva de vida de los pacientes HIV positivos. Un análisis retrospectivo de un centro londinense evaluó 197 casos de linfoma asociado al SIDA, tratados en esa institución desde 1988 . La incidencia de linfoma primario del sistema nervioso central disminuyó a menos de la mitad con la aparición de los nuevos antivirales (pero no así la del linfoma sistémico). Entre las características clínicas a la presentación, se notó que actualmente, menos pacientes tienen una enfermedad marcadora de SIDA, y que sus recuentos de linfocitos CD4 son superiores (58).

Mecanismo de resistencia a quimioterapia en linfoma asociado al SIDA
La glicoproteína P (gpP) es una proteína transmembrana responsable del eflujo activo de drogas, y por tanto, de resistencia a varias de ellas (adriamicina, Vincas, taxanos y otros). Esta proteína, codificada por el gen MDR-1, se halla en menos de 20% de los linfomas recién diagnosticados (pero en 50% de los linfomas recaídos) en pacientes HIV-negativos. Tulpule y colaboradores (19) estudiaron la expresión del gen MDR-1 (mediante técnicas de inmunohistoquímica) en 54 pacientes con linfoma asociado al SIDA. 70% de los pacientes presentaron tinción positiva para gpP. Esto se asoció con mayor probabilidad de haber presentado infecciones oportunistas, e histología de tipo difuso a grandes células, así como una baja tasa de respuesta completa a la quimioterapia (29%, versus 56% en los gpP-negativos). Comentario: Este hallazgo es útil, ya que plantea la posibilidad de utilizar estrategias de reversión de la resistencia mediada por gpP, a fin de mejorar los resultados terapéuticos.

Hymes KB et al. Oral bexarotene in CTCL by TNM stage of disease. Proc. A.S.C.O. 2000; 19: 53 (abstr).

Leonard JP et al. Immunotherapy of NHL with epratuzumab (anti-CD22 monoclonal antibody): excellent tolerability with objective responses. Proc. A.S.C.O. 2000; 19: 60 (abstr).

Cohen BJ et al. The cyclophosphamide/fludarabine (CF) regimen in mantle cell lymphoma. Proc. A.S.C.O. 2000; 19: 50 (abstr).

Mieloma
El grupo de Arkansas expuso su exitosa experiencia con talidomida en pacientes con mieloma múltiple, recaído o refractario. Como seguimiento de un artículo publicado en la prestigiosa revista New England Journal of Medicine, este grupo obtuvo respuestas duraderas (más de un año, en promedio), aún en pacientes que habían recaído luego de trasplante autólogo de médula ósea (28).

Un estudio piloto interesante exploró una combinación de medicamentos que no utiliza quimioterapia en el tratamiento del mieloma. El esquema incluye un antibiótico (claritromicina), la talidomida, y el corticoide, dexametasona. Los resultados fueron muy alentadores (27), a expensas de modesta toxicidad.
Nota: Estudio útil como prueba de principio: no es imprescindible utilizar quimioterapia para controlar el mieloma múltiple.

Hepatoma (cáncer de hígado)
El tratamiento óptimo del hepatoma es la cirugía (resección oncológica). Los pacientes cuya enfermedad no puede ser resecada tienen limitadas opiciones terapéuticas. Por ello es importante comunicar que en esta reunión anual se identificaron dos productos interesantes para pacienes con hepatoma no resecable.

Talidomida
El grupo del MD Anderson Cancer Center, de Houston, comunicó modestos resultados (básicamente, estabilización de enfermedad por un promedio de 6 meses) con talidomida oral (1035). Comparada con cualquier esquema de quimioterapia, la talidomida ofrece ventajas en términos de tolerabilidad, calidad de vida y costo. Nota: la talidomida aún no ha sido aprobada para el tratamiento del cáncer.

Doxorubicina liposomal
Un equipo de investigadores sudafricanos (en el que participan dos oncólogos argentinos, radicados en ese país: BL Rapaport y DA Vorobiof) presentó un estudio de fase II en 30 pacientes con hepatocarcinoma avanzado. Lograron una respuesta completa y 3 respuestas parciales (1044). Once pacientes tuvieron enfermedad estable por 12 meses. Los efectos adversos incluyeron vómitos, neutropenia y erupción cutánea. El plan es iniciar un ensayo comparativo versus cuidados sintomáticos, ya que no hay un tratamiento establecido para esta etapa de la enfermedad.
Comentario: No hay una abundancia de terapias activas en esta condición clínica. Si bien la tasa de respuestas es modesta, parece alcanzable a expensas de toxicidad manejable. Se espera con interés el estudio comparativo.

Farmacología Clínica – Drogas establecidas

Alerta: Interacción peligrosa
Los pacientes que reciben inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina presentan un riesgo cuatro veces mayor de desarrollar nefrotoxicidad por cisplatino (790).

Prevención del cáncer
Diversas conferencias señalaron los avances logrados en estudios clínicos sobre quimioprevención (uso de medicamentos para prevenir la aparición de cáncer en poblaciones de riesgo). Una historia exitosa es la del tamoxifeno, en mujeres en riesgo elevado de contraer cáncer de mama. Una historia fallida es la de los retinoides (derivados de la vitamina A) en pacientes fumadores o en riesgo de desarrollar cáncer de pulmón: el resultado fue – desafortunadamente – opuesto al esperado: el beta caroteno, un producto frecuentemente incluido bajo el rótulo de "antioxidante" en medicamentos comercializados en la Argentina, en realidad aumentó el riesgo de cáncer de pulmón y de enfermedad coronaria. Sin embargo, no todo está perdido. Otro producto, también retinoide (ácido 13-cis-retinoico) disminuyó el riesgo de aparición de cáncer en el área aerodigestiva alta (boca, cuello, laringe) en paciente tratados por un primer tumor (quimioprevención secundaria).

CONCLUSIONES

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS (según orden numérico de los resúmenes publicados).

19. Tulpule A et al. Multi-drug resistance (MDR-1) expression in patients with newly diagnosed AIDS-lymphoma. Proc. A.S.C.O. 2000; 19: 19 (abstr).

27. Coleman M et al. BLT-D (Biaxin, low-dose thalidomide and dexamethasone) produces consistent responses in myeloma and Waldenstroms macroglobulinemia. Proc. A.S.C.O. 2000; 19: 27 (abstr).

28. Barlogie B et al. Thalidomide (T) in the management of multiple myeloma (MM): The Arkansas experience in > 300 patients (pts) with single agent (SA) and combination chemotherapy. Proc. A.S.C.O. 2000; 19: 28 (abstr).

58. Bower M et al. Changes in AIDS related lymphoma (ARL) in the era of highly active antiretroviral therapy (HAART). Proc. A.S.C.O. 2000; 19: 58 (abstr).

394. Geisler J et. al. Letrozole suppresses plasma estrogen levels in postmenopausal breast cancer patients more completely than anastrozole. Proc. A.S.C.O. 2000; 19: 394 (abstr).

397. Possinger K et al. Letrozole in ABC-patients with visceral metastases. Proc. A.S.C.O. 2000; 19: 397 (abstr).

790. Benjamin MS et. al. ACE inhibitors: novel risk factors for cisplatin renal toxicity. Proc. A.S.C.O. 2000; 19: 790 (abstr).

1035. Patt YZ et al. Phase II trial of Thalomid (thalidomide) for treatment of non-resectable hepatocellular carcinoma (HCC). Proc. A.S.C.O. 2000; 19: 1035 (abstr).

1044. Ruff P et al. Pegylated liposomal doxorubicin (Caelyx) in advanced hepatocellular carcinoma (HCC). Proc. A.S.C.O. 2000; 19: 1044 (abstr).

1293. von der Maase H et al. Gemcitabine and cisplatin (GC) versus methotrexate, vinblastine, adriamycin, and cisplatin (M-VAC) chemotherapy in advanced or metastatic transitional cell carcinoma (TCC) of the urothelium: a large randomized multicenter, multinational phase III study. Proc. A.S.C.O. 2000; 19: 1293 (abstr).

1298. Morris MJ et al. A phase II trial of Herceptin alone and with taxol for the treatment of prostate cancer. Proc. A.S.C.O. 2000; 19: 1298 (abstr).

1299. Chi KN et al. A phase I trial of an antisense oligonucleotide to BCL-2 (G3139, Genta) and mitoxantrone in patients with metastatic hormone refractory prostate cancer (HRPC). 1293. von der Maase H et al. Gemcitabine and cisplatin (GC) versus methotrexate, vinblastine, adriamycin, and cisplatin (M-VAC) chemotherapy in advanced or metastatic transitional cell carcinoma (TCC) of the urothelium: a large randomized multicenter, multinational phase III study. Proc. A.S.C.O. 2000; 19: 1299 (abstr).

1307. Trachtenberg J et al. Abarelix-Depot (A-D) versus leuprolide acetate (L) plus bicalutamide (Casodex (C)), for prostate cancer: results of a multi-institutional, randomized, phase III study in 255 patients. Proc. A.S.C.O. 2000; 19: 1307 (abstr).

1309 Chaudhary UB et al. Intermittent androgen deprivation (IAD): patterns of failure in clinically localized prostate cancer. Proc. A.S.C.O. 2000; 19: 1309 (abstr).

1310. Lieb J et al. Decreased bone density and increased bone resorption in men with prostate cancer who have been androgen deprived. Proc. A.S.C.O. 2000; 19: 1310 (abstr).

1311. Berruti A et al. Dual energy X-ray absortiometry in detecting bone loss during androgen deprivation in prostate cancer patients. Proc. A.S.C.O. 2000; 19: 1311 (abstr).

1316. Small EJ et al. Effects of PC-SPES, an herbal compound, in patients with androgen dependent prostate cancer. Proc. A.S.C.O. 2000; 19: 1316 (abstr).

1334. Oh WK et al. Activity of the herbal combination, PC-SPES, in androgen-independent (AI) prostate cancer (PC) patients. Proc. A.S.C.O. 2000; 19: 1334 (abstr).

1368. Beer MT et al. Phase II study of weekly docetaxel (Taxotere) in hormone refractory metastatic prostate cancer. Proc. A.S.C.O. 2000; 19: 1368 (abstr).

1370. DiPaola RS et al. Phase I and pharmacokinetic study of L377202, a novel peptide doxorubicin conjugate, in patients with advanced prostate cancer. Proc. A.S.C.O. 2000; 19: 1370 (abstr).

1372. Rosenbaum E et al. Diethylstilbestrol is an active agent in prostatic cancer patients after failure to complete androgen blockade. Proc. A.S.C.O. 2000; 19: 1372 (abstr).

1500 Colombo N et al. Randomised trial of paclitaxel (PTX) and carboplatin (CBDCA) versus a control arm of carboplatin or CAP (cyclophosphamide, doxorubicin & cisplatin): The third International Collaborative Ovarian Neoplasm Study (ICON3). Proc. A.S.C.O. 2000; 19: 1500 (abstr).

1502. Misset JL et al. Multicenter phase II/III study of oxaliplatin plus cyclophosphamide (C) (OXC) versus cisplatin (P) plus cyclophosphamide (CPC) in advanced chemonaive ovarian cancer (AOC) patients (pts): final results. Proc. A.S.C.O. 2000; 19: 1502 (abstr).

1504. Gordon AN, et al. Interim analysis of a phase III randomized trial of Doxil/Caelyx (D) versus Topotecan (T) in the treatment of patients with relapsed ovarian cancer. Proc. A.S.C.O. 2000; 19: 1504 (abstr).